Trombofilia adalah kondisi dengan peningkatan pembekuan darah, merupakan predisposisi terjadinya trombosis. Mereka bisa turun temurun dan diperoleh. Sekarang mereka dikenal lebih sering daripada sebelumnya.
Mutasi Leiden dan mutasi gen protrombin
Protein C yang diaktifkan menghancurkan faktor Va dan VIIIa dan dengan demikian berpartisipasi dalam menjaga keseimbangan antara sistem koagulasi dan antikoagulasi. Mutasi titik protein faktor V (mutasi Leiden) menyebabkan resistensi Faktor V terhadap protein teraktivasi C. Pada homozigot dari mutasi Leiden, risiko trombosis meningkat 50-100 kali, dan dalam heterozigot, meningkat 3-7 kali. Mutasi Leiden lebih sering terjadi pada individu asal Eropa (terutama Skandinavia). Mutasi gen protrombin G20210A juga diwariskan autosom dominan dan menyebabkan peningkatan kadar protrombin dalam darah. Mutasi ini lebih sering terjadi pada orang kulit putih dan meningkatkan risiko trombosis vena sebesar 2,8 kali.
Berapa banyak mutasi ini meningkatkan risiko trombosis vena berulang dan trombosis arteri tidak jelas. Mutasi Leiden dan mutasi gen protrombin telah terbukti meningkatkan risiko trombosis arteri pada pasien muda dengan faktor risiko lain, khususnya merokok. Selain itu, mutasi ini meningkatkan risiko trombosis vena selama kehamilan dan saat menggunakan kontrasepsi oral.
Mutasi Leiden dapat dideteksi oleh resistensi plasma terhadap protein C yang diaktifkan, serta dengan metode genodiagnostik menggunakan PCR.
Mutasi gen protrombin ditentukan oleh metode diagnostik gen.
Tidak ada data yang dapat diandalkan tentang perawatan pasien dengan mutasi ini. Trombosis akut diperlakukan dengan cara yang sama seperti biasanya. Masalah utama adalah durasi terapi antikoagulan. Di sini, seperti biasa, perlu untuk mempertimbangkan risiko dan kemungkinan manfaat dari penggunaan antikoagulan yang berkepanjangan. Pada mutasi asimptomatik, profilaksis harus dilakukan dalam situasi yang melibatkan peningkatan risiko trombosis.
Kekurangan antikoagulan alami - protein C, protein S dan antitrombin III
Kekurangan salah satu dari faktor-faktor ini berhubungan dengan peningkatan risiko trombosis vena. Semua kondisi ini adalah autosom dominan yang diturunkan, dapat diamati dalam berbagai tingkat penurunan atau aktivitasnya.
Protein S adalah kofaktor protein C ketika menonaktifkan faktor koagulasi Va dan VIIIa. Dalam plasma, sebagian terikat pada protein pengikat C4b (protein fase akut). Kadar protein C dan S berkurang oleh DIC, peradangan, trombosis akut, dan penyakit hati. Selain itu, tingkat mereka dapat turun selama kehamilan dan kontrasepsi oral. Warfarin menghambat sintesis protein C dan S, sehingga tidak mungkin untuk menentukan levelnya pada pasien yang menerima warfarin. Pemberian warfarin tanpa antikoagulan langsung terkadang menyebabkan nekrosis warfarin pada kulit, terutama di tempat-tempat di mana lemak disimpan. Warfarin necrosis didasarkan pada penipisan protein C yang lebih cepat dibandingkan dengan faktor pembekuan.Pengobatan terdiri dari penghentian heparin, pemberian vitamin K dan transfusi plasma beku segar untuk meningkatkan kadar protein C, serta memperkenalkan antikoagulan langsung.
Antitrombin III disintesis di hati serta sel endotel; itu menonaktifkan trombin, faktor Xa dan IXa. Homozigot untuk defisiensi antitrombin III sangat jarang, mereka tidak layak. Tingkat antitrombin III menurun dengan DIC, sepsis, penyakit hati, sindrom nefrotik, kontrasepsi oral, selama kehamilan. Karena heparin memberikan efeknya melalui antitrombin III, jika yang terakhir kurang, resistensi terhadap heparin dimungkinkan; namun, sebagai respons terhadap pemberian heparin, APTT tidak diperpanjang. Konsentrat antitrombin III sedang diproduksi, yang dapat digunakan untuk memperbaiki kekurangannya untuk sementara waktu.
Homocysteinemia
Homocysteinemia adalah faktor risiko trombosis vena dan arteri. Homocysteinemia herediter mungkin didasarkan pada defek pada sistationin sintetase atau reduktase metilenetetrahidrofolat. Homocysteinemia yang didapat berkembang dengan defisiensi vitamin B12, B6 dan asam folat, saat merokok, dengan insufisiensi ginjal dan hati. Asam folat dalam dosis 0,5-5 mg / hari di dalam biasanya memungkinkan untuk mengurangi tingkat homocysteine dalam darah, tetapi itu tidak mempengaruhi risiko trombosis.
Heparin Thrombocytopenia
Trombositopenia heparin adalah komplikasi terapi heparin yang berbahaya, tetapi seringkali tidak terdiagnosis. Hal ini didasarkan pada pembentukan antibodi (biasanya IgG) ke kompleks heparin dengan faktor trombosit 4.
Faktor trombosit 4 adalah sitokin yang ditemukan dalam butiran alfa trombosit. Antibodi yang terbentuk selama trombositopenia heparin meningkatkan trombosis dengan mengaktifkan trombosit dan sel endotel, serta pembentukan trombin, yang mengarah ke trombosis mikrovaskulatur dan pembuluh besar. Ketika heparin pertama kali disuntikkan, trombositopenia biasanya berkembang pada hari ke 5 hingga 14 (hari ketika pemberian heparin dimulai dianggap nol).
Trombositopenia heparin didiagnosis dengan mengurangi jumlah trombosit hingga 50% setelah memulai terapi heparin atau mengurangi jumlahnya sebesar 30% dalam kombinasi dengan trombosis baru selama pengobatan dengan heparin. Trombosis baru selama pengobatan dengan heparin sudah dengan sendirinya cenderung mengindikasikan heparin trombositopenia, tetapi gejala ini tidak patognomonik.
Trombositopenia heparin terjadi pada 3-5% pasien yang menerima heparin yang tidak terfraksi. Heparin dengan berat molekul rendah menyebabkannya jauh lebih jarang. Setelah penghentian heparin, jika tidak ada antikoagulan lain yang diresepkan, 36-50% pasien mengalami trombosis (biasanya dalam bulan pertama). Jika Anda mencurigai trombositopenia heparin, heparin tidak boleh masuk ke darah pasien, khususnya, jangan gunakan kateter berlapis heparin dan tinggalkan heparin di kateter untuk mempertahankan patennya. Tromboiopenia heparin dapat diisolasi atau dapat disertai dengan trombosis vena dan arteri, termasuk stroke, trombosis arteri perifer, dan infark miokard. Manifestasi lain dari trombositopenia heparin termasuk hipotensi yang disebabkan oleh trombosis vena adrenal dan infark adrenal, nekrosis kulit di tempat injeksi dan gangren vena ekstremitas. Dalam diagnosis, sampel dengan agregasi trombosit di bawah aksi heparin, reaksi pelepasan serotonin dan uji kekebalan untuk antibodi ke kompleks heparin dengan faktor platelet 4. Digunakan. Reaksi pelepasan serotonin memiliki sensitivitas dan spesifisitas tertinggi.
Pengobatan terdiri dari penghapusan heparin dan, tanpa adanya kontraindikasi, penunjukan antikoagulan lainnya. Pertama, penghambat trombin langsung, lepirudin atau argatroban, digunakan. Lepirudin bertindak lebih lama dan diekskresikan oleh ginjal, dan argatroban - oleh hati. Nilai target APTT untuk pengobatan dengan lepirudin adalah 45-60 detik, argatroban - 42-84 detik. Tidak ada obat penawar untuk ini atau cara lain. Transfusi massa trombosit hanya dapat memperburuk situasi. Setelah jumlah trombosit melebihi 100.000 μl-1, warfarin dapat diberikan dalam dosis rendah. Pemberian warfarin dalam dosis besar dapat menyebabkan gangren basah di ekstremitas. Durasi terapi antikoagulan tergantung pada lokasi dan karakteristik lain dari trombosis. Apa yang harus menjadi durasi terapi antikoagulan dengan tidak adanya trombosis, tidak jelas, bagaimanapun, mengingat bahwa risiko trombosis paling besar selama bulan pertama, pengobatan harus dilakukan tidak kurang dari periode ini. Argatroban menyebabkan peningkatan palsu dalam MHO, jadi jika MHO tidak melebihi 4, Anda tidak harus membatalkan argatroban. Setelah membatalkan argatroban, MHO harus diperiksa ulang selama beberapa jam untuk memastikan bahwa itu berada dalam kisaran 2 hingga 3.
Sindrom antifosfolipid
Sindrom antifosfolipid ditandai dengan munculnya antibodi antifosfolipid dalam darah. Antibodi terhadap kardiolipin dan antikoagulan lupus sangat penting secara klinis. Sindrom ini mungkin primer, tetapi cawan ditemukan pada penyakit autoimun lainnya. Ini dapat menyebabkan aborsi, trombosis arteri dan vena. Terkadang dengan sindrom antifosfolipid ditandai trombositopenia. Antibodi terhadap kardiolipin dapat dari kelas IgG, IgM dan IgA, mereka ditentukan secara kuantitatif menggunakan ELISA. Titer antibodi IgG berkorelasi dengan risiko trombosis. Antikoagulan lupus meningkatkan waktu pembekuan dalam reaksi dengan tromboplastin. Risiko trombosis pada saat yang sama meningkat sekitar 5 kali lipat. Dalam kasus trombosis dengan latar belakang antikoagulan lupus, diindikasikan profilaksis sekunder dengan warfarin. Pada saat yang sama, MHO harus tinggi (sekitar 3), karena risiko trombosis berulang lebih rendah daripada tingkat terapi MHO yang biasa dari 2 menjadi 3. Cara lain untuk mengontrol terapi antikoagulan adalah mempertahankan MHO sehingga faktor II dan X adalah 20-30. % dari sumber. Dengan aborsi biasa, berikan aspirin dan heparin dengan berat molekul rendah selama kehamilan.
Neoplasma ganas
Neoplasma ganas sering disertai dengan peningkatan pembekuan darah. Pada trombosis vena dalam idiopatik, neoplasma ganas, kemungkinan besar untuk usia dan jenis kelamin tertentu, harus dikeluarkan.
Alasan lain
Saat ini, studi tentang penyebab peningkatan pembekuan darah seperti peningkatan kadar faktor VIII, pelanggaran sistem fibrinolisis (defisiensi plasminogen dan aktivator plasminogen jaringan), disfibrinogenemia, dan polimorfisme faktor XIII. Pemahaman kami tentang trombofilia sedang berkembang. Deteksi trombofilia dalam beberapa situasi mempengaruhi taktik pengobatan (misalnya, dalam kasus trombositopenia heparin dan sindrom antifosfolipid). Kondisi-kondisi ini harus dipertimbangkan dalam trombosis vena profunda idiopatik, trombosis pada usia muda, lokalisasi trombosis yang tidak biasa, trombosis berulang, dan juga dalam riwayat keluarga trombosis.
B.Griffin, E.Topol "Kardiologi" Moskow, 2008
Trombofilia hematogen: aspek obstetri dan ginekologis
Trombofilia adalah kecenderungan untuk mengembangkan gumpalan darah. Ada hematogen (perubahan dalam koagulasi, anti-koagulasi dan sistem fibrinolitik), vaskular (aterosklerosis, vaskulitis, dll.) Dan trombofilia hemodinamik (berbagai gangguan sirkulasi). Trombofilia hematogen (HT) didistribusikan secara luas dalam praktik klinis, mempersulit perjalanan banyak penyakit dan dapat menyebabkan kecacatan awal dan bahkan kematian pasien. Manifestasi klinis utama dari HT adalah trombosis berulang dari vena dan / atau arteri, tromboemboli, iskemia dan infark organ, gangguan sirkulasi serebral, serta gangguan lain di pembuluh darah besar dan zona sirkulasi mikro.
Studi terbaru menunjukkan bahwa kehadiran trombofilia dikaitkan dengan peningkatan risiko komplikasi kehamilan (keguguran kebiasaan, insufisiensi plasenta, retardasi pertumbuhan janin, pre-eklampsia), serta komplikasi ketika menggunakan kontrasepsi oral kombinasi (trombosis vena).
HT dapat primer, ditentukan secara genetik, maupun sekunder, terkait dengan penyakit lain. Gangguan hemostasis, yang merupakan dasar dari banyak trombofilia, belum cukup diketahui oleh banyak rekan dan sering tidak didiagnosis secara tepat waktu.
Dalam beberapa tahun terakhir, sehubungan dengan penemuan sejumlah cacat hemostasis yang ditentukan secara genetik yang sebelumnya tidak diketahui yang merupakan predisposisi trombosis (mutasi faktor V Leiden, mutasi protrombin, dll.), Menjadi mungkin untuk menjelaskan kasus komplikasi trombotik yang sebelumnya tidak dijelaskan. Ciri varian polimorfik dari gen-gen ini adalah bahwa mereka mungkin tidak memanifestasikan diri untuk waktu yang lama. Gejala patologis sering terjadi dengan kondisi tambahan (nutrisi, kehamilan, pengobatan, gaya hidup, dll.). Penjelasan tentang kondisi-kondisi tambahan ini membantu secara efektif mencegah perkembangan penyakit dan komplikasinya pada pembawa gen “cacat”.
Ada dua kelompok utama trombofilia hematogen: 1) terutama terkait dengan perubahan sifat reologi dan komposisi seluler darah; 2) disebabkan oleh kelainan primer pada sistem hemostatik.
Pada kelompok pertama, bentuk yang terkait dengan kelebihan sel darah dan penebalannya (polisitemia, eritrositosis, trombositemia, dll.) Diisolasi, dengan pelanggaran bentuk dan "kelainan bentuk" eritrosit (misalnya, trombosis multipel dan infark pada anemia sel sabit), dengan peningkatan viskositas plasma (peningkatan viskositas plasma). myeloma, penyakit Waldenstrom, cryoglobulinemia, dll.).
Pada kelompok kedua, bentuk-bentuk berikut dibedakan: a) terkait dengan peningkatan fungsi agregasi trombosit (termasuk karena ketidakseimbangan antara stimulan dan penghambat agregasi plasma); b) terkait dengan hiperproduksi dan hiperaktif faktor von Willebrand; c) terkait dengan defisiensi atau kelainan antikoagulan fisiologis utama: antitrombin III, protein C dan S; d) terkait dengan defisiensi atau kelainan faktor pembekuan darah dan komponen sistem fibrinolitik dan kallikrein-kinin (defisiensi faktor XII, pre-kallikrein plasma, kininogen molekul tinggi, aktivator plasminogen, sejumlah anomali molekuler fibrinogen, dll.).
Semua pelanggaran ini dapat bersifat turun temurun, yaitu, ditentukan secara genetik, dan diperoleh (bergejala). Profilaksis dan pengobatan trombofilia herediter dapat berhasil dilakukan, khususnya, dengan heparin dan antikoagulan oral dalam pelayanan dengan dokter. Dalam hal ini, masalah utama dari bagian kedokteran modern ini adalah identifikasi tanda-tanda trombofilia dan pengembangan rejimen terapi anti-trombotik (dosis obat dan lamanya penunjukan mereka).
Dapat diasumsikan bahwa kerentanan terhadap trombosis ditentukan secara genetik. Mutasi utama yang memiliki nilai prognostik tinggi adalah sebagai berikut:
Mutasi reduktase metilen tetra-hidro-folat.
Mutasi yang paling banyak dipelajari adalah varian di mana nukleotida sitosin (C) pada posisi 677, mengacu pada ekson ke-4, digantikan oleh timidin (T), yang mengarah pada penggantian residu asam amino alanin oleh residu valin di lokasi pengikatan folat. Polimorfisme MTHR seperti itu disebut sebagai mutasi C677T. Pada individu yang homozigot untuk mutasi ini, termolabilitas MTHFR dan penurunan aktivitas enzim hingga sekitar 35% dari rata-rata diamati. Kehadiran mutasi ini disertai dengan peningkatan kadar homocysteine dalam darah. Peningkatan frekuensi alel 677T tercatat tidak hanya pada toksikosis lanjut (preeklampsia), tetapi juga pada komplikasi kehamilan lainnya (solusio plasenta, retardasi pertumbuhan janin, dan kematian janin sebelum lahir). Kombinasi alel 677T dengan faktor risiko lain menyebabkan peningkatan risiko keguguran dini.
Leiden mutasi gen faktor V koagulasi.
Mutasi Leiden dari gen faktor koagulasi V ditandai dengan penggantian nukleotida guanin dengan nukleotida adenin pada posisi 1691. Hal ini mengarah pada penggantian asam amino arginin dengan asam amino glutamin pada posisi 506 dalam rantai protein yang merupakan produk dari gen ini. Mutasi diturunkan secara dominan autosomal. Kehadiran mutasi Leiden meningkatkan kemungkinan mengembangkan sejumlah komplikasi kehamilan: keguguran pada tahap awal (risiko meningkat 3 kali), keterlambatan perkembangan janin, toksikosis lanjut (gestosis), dan insufisiensi plasenta.
Salah satu komplikasi paling berbahaya dari penggunaan kontrasepsi hormonal adalah trombosis dan tromboemboli. Ternyata banyak wanita dengan komplikasi seperti itu adalah pembawa mutasi Leiden yang heterozigot. Saat mengambil kontrasepsi hormonal, risiko trombosis meningkat 6 hingga 9 kali. Jika pasien memiliki mutasi Leiden, risiko mengembangkan trombosis saat mengambil kontrasepsi oral meningkat 30-50 kali. Oleh karena itu, beberapa penulis mengusulkan untuk memeriksa keberadaan mutasi Leiden dari semua wanita yang menggunakan kontrasepsi hormonal atau akan mengambilnya. Trombosis dikenal sebagai salah satu komplikasi paling serius dari periode pasca operasi. Di AS, misalnya, mereka menawarkan untuk memeriksa keberadaan mutasi Leiden dari semua pasien yang bersiap untuk operasi besar (untuk fibroid rahim, kista ovarium, untuk operasi caesar, dll.).
Di sisi lain, menurut data literatur, pada kelompok usia wanita yang menggunakan kontrasepsi hormonal, risiko absolut tromboemboli begitu rendah sehingga bahkan peningkatan signifikan dalam risiko relatif dapat memiliki nilai yang sangat relatif (18). “Ab posse ad esse konsekuensial non valet” (“Sebenarnya tidak mengikuti dari kemungkinan”, Latin). Dengan demikian, kejadian trombosis vena pada wanita muda adalah 2 per 10 ribu orang / tahun, dan tromboemboli paru adalah 6 per 100 ribu orang / tahun. Jika kita mengasumsikan bahwa semua kasus fatal disebabkan oleh mutasi Leiden dari faktor V, maka untuk mengidentifikasi 20-25 ribu wanita dengan mutasi ini, 500 ribu wanita harus diskrining. Dengan melarang pembawa gen mutan untuk menggunakan kontrasepsi oral, satu kematian per tahun dapat dicegah. Biaya untuk melakukan penyaringan semacam itu akan sangat besar. Selain itu, jika pembawa gen mutan perempuan, setelah berhenti menggunakan COC, tidak menggunakan metode kontrasepsi lain yang sama efektifnya, sejumlah konsekuensi klinis yang merugikan dan berpotensi berbahaya akan benar-benar terjadi. Jadi, "Certa amittimus, dum incerta petimus" ("Mengejar yang ragu, kita kehilangan hal yang benar," lat.).
Mutasi gen protrombin G20210A.
Mutasi gen protrombin G20210A ditandai dengan penggantian nukleotida guanin dengan nukleotida adenin pada posisi 20210. Jika mutasi ini terjadi, jumlah protrombin normal yang terdeteksi secara kimiawi terdeteksi. Tingkat protrombin bisa satu setengah - dua kali lebih tinggi dari normal. Pembawa heterozigot gen adalah 2 - 3% dari perwakilan ras Eropa. Mutasi diturunkan secara dominan autosomal. Ini berarti bahwa trombofilia terjadi bahkan pada pembawa heterozigot dari gen yang diubah. Ketika trombosis terjadi, mutasi G20210A sering ditemukan dalam kombinasi dengan mutasi Leiden.
Mutasi ini merupakan faktor risiko untuk semua komplikasi yang terkait dengan mutasi Leiden (keguguran, insufisiensi fetoplasenta, kematian janin, gestosis, keterlambatan perkembangan janin, solusio plasenta). Secara umum diakui bahwa penentuan penanda genetik yang akurat dapat mencerminkan paparan terhadap faktor risiko yang diperkirakan sepanjang kehidupan pasien lebih baik daripada analisis plasma yang tepat, yang hasilnya dapat berubah seiring waktu.
Sindrom antifosfolipid (sindrom Hughes).
Varian spesifik HT adalah sindrom antifosfolipid (APS) - suatu kompleks gejala, termasuk trombosis vena dan / atau arteri, berbagai bentuk patologi kebidanan (pertama-tama, keguguran kebiasaan), trombositopenia, dan berbagai neurologis, kulit, kardiovaskular dan hematologi lainnya.. Pada tahun 1994, pada simposium internasional tentang antifosfolipid, diusulkan untuk memanggil ASF dengan nama rheumatologist Inggris Hughes, yang pertama kali menggambarkannya dan memberikan kontribusi terbesar untuk mempelajari masalah ini.
Antibodi antifosfolipid (populasi antibodi heterogen yang bereaksi dengan berbagai fosfolipid) dapat berikatan langsung dengan membran trombosit, meningkatkan adhesi dan agregasi trombosit; pada akhirnya, proses ini dapat menyebabkan pembentukan gumpalan darah. Antibodi antifosfolipid dapat menyebabkan efek trombotik pada endotel pembuluh darah dengan mengikat fosfolipid dari dinding sel endotel dan secara negatif mempengaruhi produksi normal prostasiklin, yang merupakan vasodilator dan penghambat agregasi trombosit.
Perjalanan trombofilia hematogen, keparahan dan prevalensi komplikasi trombotik tidak dapat diprediksi, pandangan tentang perlunya diagnosis dan terapi berbeda, sayangnya tidak ada rejimen pengobatan universal untuk pasien. Pada beberapa pasien, APS dimanifestasikan terutama oleh trombosis vena, pada orang lain - oleh stroke, pada yang ketiga - oleh patologi kebidanan atau trombositopenia.
Karena AFS berpotensi mempengaruhi pembuluh kaliber apa pun (dari kapiler ke aorta), spektrum manifestasi klinis sangat beragam. Manifestasi APS yang paling khas adalah pengembangan patologi kebidanan:
- keguguran kebiasaan (dua atau lebih keguguran spontan), kehamilan yang tidak berkembang pada trimester pertama dan ketiga;
- kematian janin janin;
- persalinan prematur;
- bentuk preeklampsia (gestosis) yang parah;
- retardasi pertumbuhan intrauterin;
- komplikasi pascapersalinan yang parah.
Spektrum manifestasi klinis membutuhkan pencarian diagnostik yang luas, pengenalan metode pemeriksaan laboratorium yang sangat sensitif. Meskipun ada beberapa kemajuan yang dicapai dalam hampir 20 tahun dalam mempelajari mekanisme perkembangan, gambaran klinis dan pendekatan pengobatan, komplikasi trombofilia, terutama selama kehamilan, terus menjadi salah satu masalah multidisiplin yang paling mendesak dalam kedokteran modern (5).
Trombofilia dapat dikontrol menggunakan dosis kecil asam asetilsalisilat (aspirin), heparin, asam folat, imunoglobulin intravena atau konsentrat sitokinin. Pasien dengan APS diresepkan antikoagulan tidak langsung dan antiaggregant (asam asetilsalisilat dosis rendah), yang banyak digunakan untuk pencegahan trombosis yang tidak berhubungan dengan APS.
Namun, manajemen pasien dengan APS memiliki karakteristiknya sendiri, yang dikaitkan dengan frekuensi kekambuhan trombosis yang tinggi. Pada wanita hamil tanpa patologi obstetri dalam sejarah dengan kadar APL serum tinggi (tetapi tanpa tanda-tanda klinis APS), dapat dibatasi untuk pemberian dosis kecil asam asetilsalisilat (75 mg / hari). Pasien-pasien ini memerlukan pengamatan dinamis yang cermat, karena risiko komplikasi trombotik mereka cukup tinggi. Untuk trombofilia dengan hasil kehamilan buruk yang berulang, menurut data literatur yang tersedia, dua pilihan pengobatan patut mendapat perhatian: heparin enoxaparin berat molekul rendah - pada wanita dengan kebiasaan kehilangan janin akhir, dan pengobatan asam folat (dari 0,5 hingga 5 mg per hari) - pada gestosis berat. Pasien dengan APS sekunder dan primer yang diobati dengan antikoagulan tidak langsung dosis tinggi (warfarin), yang membantu mempertahankan keadaan hipokagulasi, menunjukkan penurunan yang signifikan dalam frekuensi kekambuhan komplikasi trombotik. Namun, penggunaan dosis tinggi antikoagulan tidak langsung dikaitkan dengan peningkatan risiko perdarahan. Pengobatan dengan heparin dalam dosis 5000 IU 2 hingga 3 kali sehari dalam kombinasi dengan dosis rendah asam asetilsalisilat pada wanita dengan keguguran berulang memungkinkan peningkatan frekuensi pengiriman yang berhasil dengan faktor 2 sampai 3.
Juga melaporkan efektivitas plasmapheresis, imunoglobulin intravena, penggunaan sediaan prostasiklin, agen fibrinolitik, sediaan minyak ikan pada wanita dengan patologi kebidanan. Harapan tinggi ditempatkan pada heparin dengan berat molekul rendah, serta pengenalan metode terapi antikoagulan baru berdasarkan penggunaan arginal, hiruidin, peptida antikoagulan, agen antiplatelet (antibodi monoklonal untuk trombosit, peptida RGD) dan lainnya. “Nil actum reputans, si quid superessit agendum” (“Jangan pertimbangkan apa lagi yang perlu dilakukan”, lat.).
Dengan demikian, pencegahan rasional, diagnosis dini, perawatan tepat waktu dan adekuat dari berbagai trombofilia akan mengurangi jumlah komplikasi trombotik pada pasien kebidanan - ginekologi.
Analisis mutasi Leiden
Leiden Factor V adalah protein yang terbentuk di hati dan terlibat dalam proses pembekuan darah. Nama keduanya adalah proaccelerin. Jika ada cacat pada gen yang mengkode F5, protein tidak dipecah oleh komponen lain dari hemostasis - protein C. Pembawa mutasi semacam itu memiliki kecenderungan untuk meningkatkan pembekuan darah dan trombosis.
Dimungkinkan untuk mengidentifikasi cacat gen FV Leiden dengan melewati analisis di lab MSC di Taganskaya. Pusat kami mengkhususkan diri dalam studi, diagnosis dan pengobatan patologi hemostasis.
Analisis harga untuk mutasi Leiden *
- 3 500 Р Konsultasi awal seorang hemostasiologis
- 2 500 Р Konsultasi berulang dari seorang hemostasiologis
- 1.000 R Analisis untuk mutasi pada gen faktor V (FV Leiden)
- 300 P Pengumpulan darah
Perhitungan biaya perawatan Semua harga
* Pasien yang diterima lebih dari 18 tahun.
Mengapa meresepkan tes darah untuk faktor V Leiden
Polimorfisme (perubahan) pada gen F5 didiagnosis pada 20-50% orang dengan trombosis berulang dan komplikasi kebidanan. Risiko penyumbatan pembuluh darah meningkat dengan bertambahnya usia, selama kehamilan, penggunaan hormon, cedera, dan intervensi bedah.
Mengetahui bahwa pasien adalah pembawa mutasi Leiden, dokter akan dapat meresepkan terapi pencegahan pada tahap persiapan untuk operasi. Atau gunakan taktik khusus untuk mengelola kehamilan. Juga, orang dengan cacat F5 ditunjukkan asupan antikoagulan seumur hidup - obat yang melindungi terhadap pembentukan gumpalan darah.
Mutasi dan kehamilan leiden
Mutasi dan kehamilan leiden
Ph.D. Abaeva Inna Sergeevna
Kondisi trombofilik dalam kebidanan adalah salah satu penyebab penting keguguran dan insufisiensi fetoplasenta. Trombofilia adalah kecenderungan tubuh manusia untuk membentuk pembekuan darah. Dapat diperoleh dan turun temurun (bawaan). Manifestasi penyakit pada pembawa mutasi trombofilik genetik sangat tergantung pada usia, jenis kelamin, faktor lingkungan dan mutasi lainnya. Pembawa alel penyakit mungkin tidak memiliki gejala klinis penyakit sampai faktor eksternal muncul. Yang terakhir termasuk: kehamilan, periode postpartum, imobilisasi, operasi, trauma, tumor, obat hormonal untuk kontrasepsi atau terapi penggantian.
Mutasi faktor V telah menjadi penyebab genetik paling umum dari trombofilia pada populasi Eropa. Ini pertama kali diidentifikasi dan dijelaskan oleh sekelompok ilmuwan yang bekerja di kota Leiden (Belanda). Dari sini ia mendapat namanya - "Mutasi Leiden." Mutasi Leiden. Ini terjadi pada tahun 1993. Mutasi gen faktor koagulasi V Leiden ditandai dengan mengganti nukleotida guanin dengan nukleotida adenin pada posisi 1691. Hal ini menyebabkan penggantian asam amino arginin dengan asam amino glutamin pada posisi 506 dalam rantai protein yang merupakan produk dari gen ini. Dengan substitusi ini, faktor V tidak dibelah oleh protein C antikoagulan alami pada posisi 506, seperti biasa, tetapi menjadi resisten terhadap aksinya. Ada resistensi faktor V terhadap protein C. Kondisi ini disebut resistensi terhadap APC. Sebagai hasil dari resistensi ini, konsentrasi faktor V dari sistem koagulasi meningkat dalam darah, yang mengarah ke trombosis.
Ketika mutasi faktor V terjadi, ada risiko trombosis seumur hidup, yang hampir 8 kali lebih tinggi daripada tanpa mutasi, dan dengan kereta homozigot hampir 90 kali. Dalam keadaan normal, pembawa mutasi Leyden mungkin tidak memiliki trombosis. Trombosis berkembang di hadapan faktor-faktor risiko tambahan: kehamilan, mengambil kontrasepsi hormonal, meningkatkan tingkat homocysteine, mutasi MTHFR dan gen protrombin, antibodi antifosfolipid. Penting untuk dicatat bahwa homocysteinemia itu sendiri mengarah pada pengembangan resistensi terhadap APC, sehingga kombinasi ini menjadi sangat berbahaya. Selain itu, kombinasi mutasi Leiden dengan mutasi gen protrombin G20210A lebih umum daripada yang diharapkan dengan distribusi acak. Semua ini menunjukkan pentingnya pemeriksaan pasien yang cukup lengkap ketika kondisi trombofilik diduga. Kehadiran mutasi Leiden meningkatkan kemungkinan mengembangkan sejumlah komplikasi kehamilan: keguguran pada tahap awal kehamilan (risiko meningkat 3 kali), keterlambatan perkembangan janin, toksikosis lanjut (gestosis), dan insufisiensi plasenta. Paling sering, wanita dengan mutasi Leiden menunjukkan trombosis di plasenta, yang merupakan alasan meningkatnya risiko pengembangan semua komplikasi di atas. Salah satu komplikasi kontrasepsi hormonal yang paling berbahaya adalah trombosis dan tromboemboli. Ternyata banyak wanita dengan komplikasi seperti itu adalah pembawa mutasi Leiden yang heterozigot. Saat mengambil kontrasepsi hormonal, risiko trombosis meningkat 6-9 kali. Jika seorang pasien memiliki mutasi Leiden, risiko mengembangkan trombosis saat mengambil kontrasepsi meningkat 30-50 kali. Oleh karena itu, perlu untuk memeriksa keberadaan mutasi Leiden dari semua wanita yang menggunakan kontrasepsi hormonal atau akan mengambilnya.
Trombosis adalah salah satu komplikasi mengerikan dari periode pasca operasi. Para pendukung genetika (genomik) mengusulkan untuk memeriksa keberadaan mutasi Leiden dari semua pasien yang bersiap untuk operasi besar (mioma uterus, operasi caesar, kista ovarium, dll.).
Skrining untuk mengidentifikasi penyebab trombofilia diperlukan dalam kasus di mana ada:
riwayat keluarga tromboemboli pada usia 40 tahun dengan kerabat;
episode andal dari trombosis vena dan / atau arteri sebelum usia 40 tahun;
trombosis berulang pada pasien dan keluarga terdekat;
komplikasi tromboemboli selama kehamilan dan setelah melahirkan menggunakan kontrasepsi hormonal;
Kehilangan kehamilan berulang-ulang, lahir mati, retardasi pertumbuhan intrauterin, solusio plasenta;
onset dini pre-eklampsia, sindrom HELLP.
Pencegahan perkembangan komplikasi ini adalah pengangkatan aspirin, yang dimulai bahkan sebelum awal kehamilan, dan obat LMWH. Perawatan seperti itu aman untuk janin dan dapat secara dramatis mengurangi kemungkinan hasil buruk kehamilan.
LEUTEN MUTASI
Kecenderungan peningkatan koagulasi dan pembentukan gumpalan darah (trombofilia) adalah masalah global, penyebab utama kematian dan kecacatan di banyak negara maju di dunia. Frekuensi trombosis vena, menurut data dunia, adalah 1-2 kasus per 1000 orang setiap tahun.
Saat ini, berbagai bentuk trombofilia telah dipelajari dengan baik, komponen keturunan penyakit telah diidentifikasi, dan penyebab penyakit telah ditetapkan pada tingkat genetik molekuler. Cacat herediter yang paling signifikan dan sering terjadi dalam sistem hemostatik yang mengarah ke trombofilia adalah polimorfisme pada gen yang mengkode faktor koagulasi 5 (F5) dan faktor koagulasi 2 (F2, protrombin). Kehadiran dua polimorfisme secara bersamaan meningkatkan risiko trombosis hampir 100 kali lipat.
Signifikansi klinis dari analisis mutasi pada gen F5, F2
Hiperkoagulasi karena mutasi pada gen yang mengkode faktor koagulasi F5 dan F2, mengarah pada kerentanan tinggi terhadap trombosis. Manifestasi klinis khas trombofilia yang disebabkan oleh polimorfisme ini adalah trombosis vena dalam dan tromboemboli paru (salah satu komplikasi paling umum dari banyak penyakit, serta periode pasca operasi dan pasca melahirkan); vena serebral, vena portal, dan vena retina lebih jarang terkena.
Juga, pembawa polimorfisme ini meningkatkan kemungkinan mengembangkan toksikosis selama kehamilan, insufisiensi plasenta, keterlambatan perkembangan janin, dan lahir mati. Ada bukti peningkatan frekuensi terjadinya polimorfisme ini pada wanita dengan keguguran kebiasaan, terutama pada trimester kedua kehamilan. Mutasi gen F5, F2 secara andal dikaitkan dengan keguguran kebiasaan awal dan akhir. Salah satu faktor risiko trombofilia pada pembawa mutasi ini adalah penggunaan kontrasepsi oral kombinasi (COCs).
Biologi dan Kedokteran
Mutasi Leiden
Peningkatan pembekuan darah merupakan karakteristik dari anomali faktor V (mutasi Leiden) yang sering terjadi, di mana faktor ini menjadi resisten terhadap aksi protein C. Defek ini terjadi pada 20-50% pasien dengan trombosis vena berulang dan emboli.
Telah diamati bahwa pada beberapa pasien dengan trombosis vena berulang dan emboli, penambahan protein C yang diaktifkan pada plasma tidak menyebabkan perpanjangan APTT. Selanjutnya, mutasi yang sama dari gen faktor V ditemukan pada semua pasien ini: penggantian arginin dengan glutamin pada posisi 506. Pada saat yang sama, tempat pemisahan faktor V dengan protein C menghilang, dan efek faktor diaktifkan V berkepanjangan.
Sekitar 3% populasi heterozigot untuk gen ini; Diperkirakan 25% kasus trombosis vena dalam berulang dan emboli paru berhubungan dengan mutasi ini. Cacat ini berbahaya baik dengan sendirinya dan dalam kombinasi dengan faktor-faktor trombogenik lainnya.
Dengan demikian, heterozigositas untuk alel ini meningkatkan risiko trombosis vena dan emboli selama hidup sebanyak 7 kali. Ketika dikombinasikan dengan kehamilan atau kontrasepsi oral, risikonya meningkat 15 kali lipat.
Dengan homozigositas, risiko trombosis meningkat 20 kali lipat.
Risiko juga meningkat dengan bertambahnya usia dan dengan kombinasi mutasi Leiden dengan cacat lain yang memiliki penetrasi rendah (misalnya, kekurangan protein C atau kekurangan protein S).
Penemuan cacat ini memungkinkan kita untuk mengambil pandangan yang berbeda pada berbagai faktor risiko untuk trombosis vena dan emboli yang diidentifikasi dalam penelitian sebelumnya.
Dalam perjalanan uji klinis, Studi Kesehatan Dokter, mutasi Leiden ditemukan pada sekitar 3% dokter pria Amerika. Mereka yang kemudian mengalami trombosis vena dalam mengalami mutasi Leiden 3 kali lebih sering. Orang dengan mutasi ini setelah pembatalan antikoagulan (durasi minimum dari kursus adalah 3 bulan) memiliki trombosis berulang lebih sering.
Faktor 5 (mutasi Leiden) G1691A
Fungsi:
Mengkode protein (faktor V), yang merupakan komponen penting dari sistem pembekuan darah.
Patologi:
Mutasi Leiden dari gen faktor koagulasi V (penggantian guanin dengan adenin pada posisi 1691) mengarah pada penggantian arginin dengan glutamin pada posisi 506 dalam rantai protein yang merupakan produk dari gen ini. Mutasi menyebabkan resistensi (resistensi) faktor 5 terhadap salah satu antikoagulan fisiologis utama - protein yang diaktifkan C.
Hasilnya adalah risiko tinggi trombosis, endotelium sistemik, mikrotrombosis dan infark plasenta, gangguan aliran darah uteroplasenta.
Data polimorfisme:
- frekuensi kemunculan dalam populasi - 2-7%;
- frekuensi kejadian pada wanita hamil dengan VTE - 30-50%;
- pewarisan dominan autosomal;
Manifestasi klinis:
- infertilitas yang tidak dijelaskan, preeklampsia, preeklampsia, detasemen prematur dari plasenta yang biasanya terletak, keguguran kebiasaan, insufisiensi plasenta, kematian janin janin, keterlambatan perkembangan janin, sindrom HELLP
- trombosis vena dan arteri dan tromboemboli.
Signifikansi klinis:
Genotipe GG adalah norma. A-allele patologis (GA, AA - genotipe) - peningkatan risiko TF dan komplikasi kebidanan.
Harus diingat bahwa kombinasi mutasi Leiden dengan kehamilan, penggunaan kontrasepsi hormonal, peningkatan tingkat homocysteine, adanya antibodi antifosfolipid dalam plasma meningkatkan risiko pengembangan TF.
Terapi dan tes darah untuk faktor V Leiden (genotipe koagulasi, faktor 5 Leiden)
Apa itu "Leiden Factor V"?
Ini adalah mutasi yang meningkatkan kecenderungan genetik untuk pengembangan trombosis vena. Itu bisa menyebabkan kematian.
Gangguan perdarahan dengan peningkatan risiko pembekuan darah disebut trombofilia. Trombofilia adalah keadaan kesehatan bawaan, dan istilah ini mencakup beberapa penyakit genetik yang dapat meningkatkan pembekuan darah, yang dapat menyebabkan pembentukan gumpalan darah - gumpalan darah yang berbahaya bagi kehidupan dan kesehatan. Tingkat bahaya penyakit ini sangat tergantung pada tempat trombus berada.
Kadang-kadang pembentukan trombus disebabkan oleh fakta bahwa faktor V Leiden dapat menyebabkan trombosis vena dalam atau tromboflebitis dari vena superfisial. Jika gumpalan darah terbentuk atau memasuki pembuluh darah organ seperti paru-paru, hati atau otak, maka ada bahaya bagi kehidupan pasien. Gumpalan yang menyumbat aliran darah dapat menyebabkan serangan jantung atau stroke. Trombofilia pada wanita dapat menyebabkan eklampsia, preeklampsia atau kelahiran anak yang mati.
Pentingnya tes darah untuk faktor V Leiden
Tes darah untuk faktor V Leiden penting bagi mereka yang memiliki saudara dengan penyakit yang disebabkan oleh faktor ini, dan bagi mereka yang menderita trombosis.
Trombosis vena dianggap sebagai penyakit poligenik. Ini berarti bahwa sepertiga orang dengan trombosis herediter mungkin memiliki dua atau lebih cacat genetik. Faktor V Leiden dapat menyebabkan kematian janin atau keguguran multipel.
Analisis pada faktor V Leiden dilakukan ketika mengklarifikasi penyebab tromboemboli vena, bersama dengan analisis untuk protombin 20210 dan tes darah lainnya. Ini membantu dokter memahami penyebab pembekuan darah. Tes-tes ini sangat penting dan membantu jika pasien berusia kurang dari 50 tahun, atau jika gumpalan darah telah terbentuk di panggul, otak, ginjal, hati, atau vena mata.
Tes skrining pertama dilakukan untuk menguji resistensi terhadap protein C yang diaktifkan (APC-Resistance, APC). Jika seseorang memiliki resistensi terhadap APC, maka ia memiliki peningkatan risiko trombosis. Sebagai aturan, mereka yang memiliki perlawanan ini memiliki mutasi, yang disebut faktor Leiden V. Analisis dilakukan untuk memeriksa keberadaan mutasi gen dan menentukan jenisnya (yaitu, heterozigot atau homozigot).
Perawatan
Pengobatan trombofilia dilakukan untuk mengurangi pembekuan atau komplikasinya. Ada beberapa tes yang dilakukan untuk mengidentifikasi berbagai jenis trombofilia. Tetapi kita tidak boleh lupa tentang pemantauan kondisi kesehatan dan mengklarifikasi semua fitur dari penyakit yang ada.
Mutasi leydena apa itu
Etiologi dan terjadinya trombofilia. Trombosis vena (MIM No. 188050) adalah penyakit multifaktorial panetik; insiden meningkat dengan bertambahnya usia dan bervariasi dalam berbagai ras. Penyakit ini jarang di antara orang Asia dan Afrika dan lebih sering di antara orang Kaukasia.
Faktor predisposisi spesifik adalah stasis, kerusakan endotel, dan peningkatan pembekuan darah. Faktor genetik telah diidentifikasi ada pada 25% dari semua pasien, termasuk defek inhibisi faktor koagulasi dan gangguan lisis bekuan darah. Leiden faktor V terjadi pada 12-14%, mutasi pada gen protrombin pada 6-18%, dan defisiensi antitrombin III atau protein C atau S pada 5-15% pasien dengan trombosis vena.
Mutasi Arg506Gln pada gen FV, Factor V Leiden, terjadi pada 2-15% orang sehat dalam populasi Eropa; paling sering di antara orang Swedia dan Yunani, lebih jarang di antara orang Asia dan Afrika. Faktor V Leiden, jelas, muncul sebagai akibat dari mutasi pada leluhur setelah pemisahan europeodides dari Negroids dan Mongoloids.
Kekurangan protein C - penyakit Panetnis dengan frekuensi 0,2-0,4%. Mutasi pada gen PROC biasanya menurunkan aktivitas protein di bawah 55% dari normal.
Patogenesis trombofilia
Sistem koagulasi menjaga keseimbangan formasi dan penghambatan gumpalan yang akurat; Namun, jika koagulasi terjadi pada sistem penghambatan koagulasi dan fibrinolisis, terjadi trombi vena. Protease dan kofaktor protein dari kaskade koagulasi diaktifkan di lokasi cedera, membentuk bekuan fibrin, dan kemudian harus dinonaktifkan untuk mencegah penyebaran koagulasi. Faktor V yang diaktifkan, kofaktor faktor X, mempercepat konversi protrombin ke trombin.
Faktor V tidak aktif oleh protein C yang diaktifkan, yang membagi faktor aktif V di tiga tempat (Arg306, Arg506 dan Arg679). Yang pertama adalah pemisahan di posisi Arg506, yang mempercepat pemisahan di dua titik lainnya; pemisahan pada titik Arg506 mengurangi fungsi pengaktifan faktor V, sedangkan pemisahan pada posisi Arg306 menghentikan fungsinya. Protein S, suatu kofaktor protein C, mempercepat inaktivasi faktor aktif V oleh protein C dan meningkatkan pembelahan pada posisi Arg306.
Mutasi faktor V Leiden menyebabkan hilangnya titik pengakuan protein C dalam faktor V aktif, mengurangi pemisahan dan inaktivasi dan membuat pasien menjadi trombofilia. Risiko trombofilia lebih tinggi pada pasien homozigot untuk faktor V Leiden; Risiko trombosis vena seumur hidup untuk heterozigot dan homozigot untuk faktor V Leiden masing-masing adalah sekitar 10% dan 80%.
Kekurangan protein C yang diwariskan adalah karena mutasi dalam urutan pengkodean dan elemen kontrol dari gen PROC. Sebagian besar mutasi bersifat sporadis, meskipun beberapa, misalnya, mutasi Prancis-Kanada 3363insC, muncul dalam populasi ini berkat leluhur. Berbeda dengan mutasi Leiden V, yang mengarah ke peningkatan fungsi, mutasi pada gen PROC mengganggu fungsi protein C, mengurangi inaktivasi faktor koagulasi aktif V dan VIII dan menjadi predisposisi pembentukan gumpalan darah.
Kehadiran dua alel mutan dalam gen PROC biasanya mengarah ke purpura fulminan, suatu bentuk koagulasi intravaskular luas, sering berakibat fatal jika tidak cepat dikenali dan pengobatan tidak dilakukan. Mutasi protein C heterozigot menjadi predisposisi trombofilia, meningkatkan risiko trombosis vena sepanjang hidup hingga 20-75%.
Secara umum, untuk pasien heterozigot untuk polimorfisme Leiden dari mutasi gen faktor V atau PROC, transisi dari keadaan peningkatan luminositas ke trombosis vena memerlukan koeksistensi faktor genetik dan lingkungan. Faktor non-genetik - kehamilan, penggunaan kontrasepsi oral, pembedahan, usia lanjut, neoplasma, imobilisasi dan patologi jantung. Anomali genetik adalah berbagai pelanggaran penghambatan faktor koagulasi dan kelainan bekuan darah.
Fenotip dan perkembangan trombofilia
Meskipun gumpalan darah dapat terbentuk di setiap vena, mereka paling sering terjadi di daerah kerusakan, di sinus vena besar atau titik persimpangan kantong katup di pembuluh darah kaki. Gumpalan darah pada ekstremitas bawah biasanya terbatas pada vena punggung tungkai bawah, tetapi pada sekitar 20% kasus, gumpalan itu meluas ke pembuluh yang lebih proksimal.
Tungkai yang dalam pada vena tungkai dapat menyebabkan pembengkakan, hot flashes, kemerahan, nyeri, kembung pada vena superfisialis dan kolateral vena yang melebar, meskipun banyak pasien tidak memiliki gejala.
Setelah pembentukan, trombus dapat menyebar di sepanjang vena dan, akhirnya, memblokir vena lain, menyebabkan emboli, dihilangkan dengan fibrinolisis, atau diorganisasikan dan mungkin diulangi. Emboli adalah komplikasi serius dan bisa berakibat fatal jika tumpang tindih dengan sistem arteri paru-paru; emboli paru terjadi pada 5-20% pasien yang pada awalnya mengalami trombosis vena dalam (GWT) (betis).
Sebaliknya, trombus vena proksimal memperpanjang aliran balik vena dan menyebabkan sindrom pasca-trombotik, yang ditandai dengan nyeri pada tungkai, edema, dan pembentukan ulkus kulit yang sering terjadi.
Dengan pengecualian kemungkinan peningkatan risiko kekambuhan, gejala, perjalanan dan hasil pada pasien dengan mutasi pada PROC dan gen faktor V Leiden serupa dengan pasien lain dengan trombofilia. Secara umum, pasien yang tidak diobati dengan trombosis vena proksimal memiliki risiko 40% trombosis vena berulang.
Fitur manifestasi fenotipik trombofilia:
• Usia onset: jatuh tempo
• Trombosis vena dalam
Pengobatan trombofilia
Diagnosis trombosis vena dalam (GHT) pada tungkai sulit, karena pasien sering tidak memiliki gejala, dan sebagian besar tes relatif tidak sensitif sampai gumpalan menyebar proksimal ke vena dalam betis. Paling sering, ultrasonografi dupleks dari vena digunakan untuk mendiagnosis trombosis vena dalam (GVT); trombus dideteksi baik dengan pengamatan visual langsung, atau secara logis, jika vena tidak menyempit selama kompresi. Ultrasonografi Doppler dapat mendeteksi aliran darah abnormal di pembuluh darah.
Faktor V Leiden dapat didiagnosis secara langsung dengan analisis DNA atau dapat dicurigai berdasarkan definisi protein aktif C. Kekurangan protein C didiagnosis dengan mengukur aktivitasnya; mutasi pada gen PROC ditentukan oleh analisis langsung gen tersebut.
Pengobatan pada periode akut ditujukan untuk mengurangi penyebaran bekuan darah dan komplikasi terkait, terutama emboli paru; biasanya termasuk antikoagulan dan peningkatan posisi anggota tubuh yang terkena. Terapi selanjutnya berfokus pada pencegahan trombosis vena berulang dengan mengidentifikasi dan meningkatkan kerentanan dan mencegah pembekuan darah. Pedoman pengobatan untuk pasien dengan defisiensi protein C dan Leiden faktor V terus dikembangkan.
Semua dari mereka harus menerima terapi mulai standar dengan obat antikoagulan setidaknya selama 3 bulan. Masih belum jelas berapa lama pasien dengan alel mutan tunggal harus menerima pengobatan dengan antikoagulan, tetapi pasien dengan kasus berulang trombosis vena biasanya memiliki penerimaan antikoagulan yang berkepanjangan, mungkin seumur hidup.
Sebaliknya, pasien homozigot untuk faktor V Leiden, serta homozigot untuk mutasi lain atau heterozigot kompleks (seperti dalam contoh pasien) memerlukan asupan antikoagulan yang berkepanjangan setelah episode pertama.
Risiko pewarisan trombofilia
Setiap anak dari pasangan, jika salah satu dari orang tua heterozigot untuk faktor V Leiden, memiliki risiko 50% untuk mewarisi alel mutan. Dengan penetrasi 10%, setiap anak memiliki risiko 5% terkena trombosis vena sepanjang hidup.
Setiap anak dari pasangan, jika salah satu dari orang tua heterozigot untuk mutasi PROC, juga memiliki risiko 50% mewarisi alel mutan. Penilaian defisiensi protein C penetran berkisar antara 20 hingga 75%; Oleh karena itu, setiap anak memiliki risiko 10-38% untuk mengembangkan trombosis vena selama hidup.
Karena penetrasi yang tidak lengkap dan ketersediaan terapi yang efektif untuk pembawa heterozigot Leiden faktor V dan PROC mutasi, diagnosis prenatal jarang dilakukan, kecuali untuk kebutuhan untuk mendeteksi mutasi heterozigot homozigot atau majemuk pada gen PROC. Deteksi prenatal homozigot atau senyawa heterozigot untuk mutasi PROC berguna karena tingkat keparahan penyakit dan kebutuhan yang cepat untuk perawatan pada periode neonatal.
Contoh trombofilia. ZH.ZH., seorang pengusaha berusia 45 tahun asal Prancis-Swedia, mengalami sesak napas sehari setelah perjalanannya melintasi Samudra Pasifik. Kaki kanannya bengkak dan panas saat disentuh. Studi selanjutnya mengungkapkan trombus pada vena poplitea dan iliaka dan emboli paru. Orangtua J.-J. mencatat trombosis vena pada tungkai, dan saudara perempuan saya meninggal karena emboli paru selama kehamilan. Berdasarkan usia J.J. dan riwayat keluarga, dokter curiga ia memiliki kecenderungan turun-temurun terhadap trombofilia.
Skrining untuk penyebab trombofilia yang diturunkan mengungkapkan bahwa pasien adalah pembawa mutasi Leiden faktor V. Penelitian selanjutnya oleh anggota keluarga lainnya mengidentifikasi mutasi yang sama dalam keadaan heterozigot ayahnya, seorang saudara perempuan yang telah meninggal dan seorang kakak lelaki yang sehat. Selain itu, pasien itu sendiri, ibunya, kakak perempuan yang sudah meninggal dan kakak perempuan yang sehat heterozigot untuk mutasi frame-shift (3363insC) dalam gen pengkode protein PROC. Dengan demikian, pasien adalah heterozigot ganda dalam dua gen yang berbeda yang merupakan predisposisi terjadinya trombosis.
- Kembali ke konten bagian "genetika" di situs web kami
Faktor pembekuan darah 5 (F5). Deteksi mutasi G1691A (Arg506Gln)
Penanda ini dikaitkan dengan resistensi terhadap aksi protein C yang diaktifkan dari sistem pembekuan darah (mutasi Leiden). Sedang dipelajari untuk mengidentifikasi kerentanan genetik terhadap tromboemboli, trombosis, preeklampsia, komplikasi tromboemboli selama kehamilan, stroke iskemik. Ini memiliki nilai prognostik ketika mengambil kontrasepsi oral dan terapi penggantian hormon.
Nama gen - F5
Lokalisasi gen pada kromosom - 1q24.2
Fungsi gen
Gen F5 mengkodekan faktor koagulasi V (faktor Leiden), protein plasma utama yang mengatur pembekuan darah (koagulasi), bertindak sebagai kofaktor dalam konversi prothrombin menjadi trombin oleh faktor F10.
Penanda genetik F5 G1691A
Mutasi gen F5 dimanifestasikan dalam penggantian guanin (G) dengan adenin (A) pada posisi 1691 dan ditetapkan sebagai penanda genetik G1691A (sinonim - faktor V Leiden, mutasi Leiden, mutasi Leiden). Akibatnya, sifat biokimia enzim, di mana terjadi penggantian asam amino arginin dengan glutamin, juga berubah.
G1691A - penggantian guanin (G) dengan adenin (A) pada posisi 1691 dari urutan DNA yang mengkodekan protein F5.
Arg506Gln - penggantian asam amino arginin dengan glutamin dalam urutan asam amino protein F5.
Kemungkinan genotipe
Frekuensi kejadian dalam populasi
Frekuensi terjadinya alel A berkisar antara 1 hingga 8% pada populasi yang berbeda.
Asosiasi Penanda Penyakit
- Tromboemboli
- Trombosis
- Pre-eklampsia
- Komplikasi tromboemboli selama kehamilan
- Stroke iskemik
- Risiko komplikasi tromboemboli ketika mengambil kontrasepsi oral dan terapi penggantian hormon
Deskripsi
Sistem hemostasis adalah kombinasi dari proses biokimia yang memastikan keadaan cairan darah, mempertahankan sifat reologi normal (viskositas), mencegah dan menghentikan pendarahan. Ini termasuk faktor-faktor koagulasi, antikoagulan alami dan sistem darah fibrinolitik. Biasanya, proses di dalamnya seimbang, yang memastikan keadaan cairan darah. Perpindahan kesetimbangan ini karena faktor internal atau eksternal dapat meningkatkan risiko perdarahan dan trombosis, yaitu trombofilia.
Trombofilia herediter (patologi yang menyebabkan peningkatan kecenderungan trombosis) adalah salah satu kelainan genetik yang paling umum. Seringkali tetap tidak terdiagnosis dan biasanya memanifestasikan dirinya dalam bentuk trombosis vena dalam dan tromboemboli vena. Disfungsi koagulasi pada trombofilia herediter dalam banyak kasus disebabkan oleh perubahan gen koagulasi faktor II dan V yang terkait dengan penanda genetik yang diketahui (F2 G20210A, F5 G1691A). Mereka memainkan peran utama dalam pengembangan trombofilia dan penyakit terkait.
Gen F5 mengkodekan faktor koagulasi V, protein plasma yang terus-menerus beredar dalam bentuk tidak aktif dalam darah. Ini diaktifkan oleh protein - trombin (F2), yang dengan bantuan ion kalsium menggabungkan rantai faktor yang berat dan ringan V. Faktor yang diaktifkan V (Va) adalah protein utama yang mengatur koagulasi (koagulasi) darah, bertindak sebagai kofaktor dalam konversi prothrombin menjadi trombin faktor F10.
Mengganti adenin dengan guanin pada posisi 1691 dalam gen F5 mengarah pada penggantian asam amino arginin dengan glutamin pada posisi 506 dalam molekul protein F5. Ini adalah salah satu dari tiga area faktor V di mana ia dibelah oleh antikoagulan alami, protein teraktivasi C. Dengan perubahan gen ini. V (mutasi Leiden) risiko pembekuan darah meningkat secara signifikan karena kurangnya kemungkinan regulasi negatif dari enzim. Mutasi pada gen F5 diwariskan secara dominan autosom, sehingga efek patologis diwujudkan bahkan dengan satu salinan gen yang rusak.
Manifestasi dari mutasi genetik trombofilik juga tergantung pada usia, faktor lingkungan dan adanya mutasi lainnya. Pada pembawa alel yang merupakan predisposisi trombofilia, penyakit ini mungkin tidak terwujud sebelum terpapar faktor-faktor pemicu seperti kehamilan, penggunaan kontrasepsi oral, terapi penggantian hormon, imobilisasi berkepanjangan, dan merokok.
Seiring dengan peningkatan risiko trombosis, trombofilia herediter dapat meningkatkan kemungkinan pengembangan komplikasi obstetri dan ginekologis (keguguran berulang, retardasi pertumbuhan intrauterin, gestosis, dll.).
Menurut penelitian oleh Gerhardt et al. (2000), di antara wanita hamil dengan riwayat tromboemboli vena, prevalensi faktor V Leiden adalah 43,7%, dibandingkan dengan 7,7% di antara wanita sehat.
Risiko trombosis meningkat seiring dengan mutasi pada gen F5 dan penanda genetik MTHFR (C677T), serta dengan adanya mutasi 20210G pada gen protrombin. Kombinasi semacam itu meningkatkan risiko trombofilia pada usia dini dan berkontribusi pada trombosis yang lebih parah.
Dalam studi Casas et al. (2004) hubungan mutasi Leiden dengan stroke iskemik ditunjukkan.
Di sisi lain, mutasi Leiden dapat menguntungkan dari sudut pandang evolusi. Hal ini dijelaskan oleh fakta bahwa wanita yang membawa mutasi ini memiliki keuntungan mengurangi risiko perdarahan saat melahirkan. Dengan demikian, tingginya prevalensi mutasi yang berpotensi berbahaya pada populasi umum dapat menjadi hasil seleksi evolusioner.
Diagnosis kerentanan genetik yang tepat waktu terhadap peningkatan pembekuan darah dan tindakan pencegahan dini dan / atau terapi akan membantu menghindari konsekuensi serius bagi sistem kardiovaskular dan penyakit serius yang terkait. Selain itu, pencegahan komplikasi tromboemboli adalah penting untuk perjalanan kehamilan yang aman dengan adanya trombofilia herediter.
Interpretasi hasil
- G / G - genotipe, tidak merupakan predisposisi peningkatan koagulasi darah
- Genotipe G / A merupakan predisposisi peningkatan koagulasi darah, dalam bentuk heterozigot
- Genotipe A / A merupakan predisposisi peningkatan koagulasi darah, dalam bentuk homozigot
Interpretasi hasil penelitian harus dilakukan oleh dokter dalam kombinasi dengan data genetik, anamnestik, klinis dan laboratorium lainnya.
Studi ini direkomendasikan di kompleks: