Pembekuan darah

Cairan utama tubuh manusia, darah, ditandai oleh sejumlah sifat yang penting untuk berfungsinya semua organ dan sistem. Salah satu parameter ini adalah pembekuan darah, yang mencirikan kemampuan tubuh untuk mencegah kehilangan darah besar yang melanggar integritas pembuluh darah melalui pembentukan gumpalan atau gumpalan darah.

Bagaimana pembekuan darah

Nilai darah terletak pada kemampuannya yang unik untuk mengirimkan makanan dan oksigen ke semua organ, untuk memastikan interaksinya, untuk mengevakuasi limbah terak dan racun dari tubuh. Karena itu, bahkan kehilangan darah yang kecil pun menjadi ancaman bagi kesehatan. Transisi darah dari cairan ke keadaan seperti jeli, yaitu, hemocoagulasi dimulai dengan perubahan fisika-kimia dalam komposisi darah, yaitu, dengan transformasi fibrinogen yang dilarutkan dalam plasma.

Zat apa yang dominan dalam pembentukan gumpalan darah? Kerusakan pembuluh darah adalah sinyal untuk fibrinogen, yang mulai berubah, berubah menjadi fibrin yang tidak larut dalam bentuk filamen. Benang-benang ini, terjalin, membentuk jaringan padat, sel-sel yang mempertahankan unsur-unsur darah yang terbentuk, menciptakan protein plasma yang tidak larut yang membentuk gumpalan darah.

Di masa depan, luka ditutup, gumpalan dipadatkan karena pekerjaan trombosit yang intensif, tepi luka kencang dan bahayanya dinetralkan. Cairan kekuningan bening yang dilepaskan ketika gumpalan darah dipadatkan disebut serum.

Proses pembekuan darah

Untuk menyajikan proses ini dengan lebih jelas, kita dapat mengingat metode untuk menghasilkan keju cottage: koagulasi protein susu kasein juga berkontribusi pada pembentukan whey. Seiring waktu, luka teratasi karena pembubaran gumpalan fibrin secara bertahap di jaringan terdekat.

Gumpalan darah atau gumpalan yang terbentuk selama proses ini dibagi menjadi 3 jenis:

• Trombus putih terbentuk dari trombosit dan fibrin. Muncul dalam kerusakan dengan kecepatan tinggi alur darah, terutama di arteri. Disebut demikian karena sel-sel darah merah di trombus mengandung jumlah jejak.
• Endapan fibrin diseminata terbentuk dalam pembuluh yang sangat kecil, kapiler.
• Trombus merah. Darah yang terkoagulasi hanya muncul jika tidak ada kerusakan pada dinding pembuluh darah, dengan aliran darah yang lambat.

Apa yang terlibat dalam mekanisme pembekuan

Peran paling penting dalam mekanisme koagulabilitas adalah milik enzim. Pertama kali diketahui pada tahun 1861, dan disimpulkan bahwa proses itu tidak mungkin tanpa adanya enzim, yaitu trombin. Karena koagulasi dikaitkan dengan transisi fibrinogen yang dilarutkan dalam plasma menjadi protein fibrin yang tidak dapat larut, zat ini merupakan pusat proses koagulasi.

Masing-masing dari kita memiliki trombin dalam jumlah kecil dalam keadaan tidak aktif. Nama lainnya adalah protrombin. Ini disintesis oleh hati, berinteraksi dengan tromboplastin dan garam kalsium, berubah menjadi trombin aktif. Ion kalsium hadir dalam plasma darah, dan tromboplastin adalah produk penghancuran trombosit dan sel-sel lainnya.

Untuk mencegah reaksi melambat atau gagal melakukannya, keberadaan enzim dan protein tertentu dalam konsentrasi tertentu diperlukan. Misalnya, penyakit genetik hemofilia yang diketahui, di mana seseorang kelelahan karena pendarahan dan dapat kehilangan volume darah yang berbahaya karena satu goresan, adalah karena fakta bahwa globulin darah yang terlibat dalam proses tidak dapat mengatasi tugasnya karena konsentrasi yang tidak mencukupi.

Mekanisme pembekuan darah

Mengapa darah menggumpal di pembuluh yang rusak?

Proses pembekuan darah terdiri dari tiga fase melewati satu sama lain:

• Fase pertama adalah pembentukan tromboplastin. Dialah yang menerima sinyal dari bejana yang rusak dan memulai reaksi. Ini adalah tahap yang paling sulit karena struktur kompleks tromboplastin.
• Transformasi enzim protrombin tidak aktif menjadi trombin aktif.
• Fase terakhir Tahap ini berakhir dengan pembentukan gumpalan darah. Ada efek trombin pada fibrinogen dengan partisipasi ion kalsium, menghasilkan fibrin (protein filamen tidak larut), yang menutup luka. Ion kalsium dan protein trombostenin memadat dan memperbaiki gumpalan darah, yang mengakibatkan penarikan gumpalan darah (berkurang) hampir setengahnya dalam beberapa jam. Selanjutnya, luka diganti dengan jaringan ikat.

Proses kaskade pembentukan trombus agak rumit, karena sejumlah besar berbagai protein dan enzim terlibat dalam koagulasi. Sel-sel penting yang terlibat dalam proses ini (protein dan enzim) adalah faktor pembekuan darah, secara total, 35 di antaranya diketahui, di antaranya 22 adalah sel trombosit dan 13 adalah sel plasma.

Faktor-faktor yang terkandung dalam plasma, biasanya dilambangkan dengan angka Romawi, dan faktor trombosit - Arab. Dalam keadaan normal, semua faktor ini hadir dalam tubuh dalam keadaan tidak aktif, dan dalam kasus lesi vaskular, proses aktivasi cepat mereka dipicu, dengan hasil bahwa hemostasis terjadi, yaitu pendarahan berhenti.

Faktor plasma berbasis protein dan diaktifkan ketika terjadi kerusakan pembuluh darah. Mereka dibagi menjadi 2 kelompok:

• Vitamin K tergantung dan terbentuk hanya di hati;
• Bebas dari vitamin K.

Faktor-faktor juga dapat ditemukan dalam leukosit dan eritrosit, yang menentukan peran fisiologis yang sangat besar dari sel-sel ini dalam pembekuan darah.

Faktor koagulabilitas ada tidak hanya dalam darah, tetapi juga di jaringan lain. Faktor tromboplastin ditemukan dalam jumlah besar di korteks serebral, plasenta, dan paru-paru.

Faktor trombosit melakukan tugas-tugas berikut dalam tubuh:

• Meningkatkan laju pembentukan trombin;
• Promosikan konversi fibrinogen menjadi fibrin tidak larut;
• Atasi bekuan darah;
• Mempromosikan vasokonstriksi;
• Ambil bagian dalam netralisasi antikoagulan;
• Berkontribusi pada "perekatan" trombosit, yang menyebabkan hemostasis.

Waktu tingkat pembekuan darah

Salah satu indikator utama darah adalah koagulogram - studi yang menentukan kualitas pembekuan darah. Dokter akan selalu merujuk pada penelitian ini jika pasien memiliki trombosis, gangguan autoimun, varises, dari etiologi yang tidak diketahui, perdarahan akut dan kronis. Juga, analisis ini diperlukan untuk kasus-kasus yang diperlukan selama operasi dan selama kehamilan.

Reaksi bekuan darah dilakukan dengan mengambil darah dari jari dan mengukur waktu perdarahan berhenti. Tingkat koagulabilitas adalah 3-4 menit. Setelah 6 menit, itu seharusnya sudah menjadi gumpalan agar-agar. Jika darah dikeluarkan dari kapiler, bekuan akan terbentuk dalam waktu 2 menit.

Pada anak-anak, pembekuan darah lebih cepat daripada orang dewasa: darah berhenti dalam 1,2 menit, dan gumpalan darah terbentuk setelah hanya 2,5-5 menit.

Juga dalam tes darah, pengukuran itu penting:

• Prothrombin - protein yang bertanggung jawab untuk mekanisme koagulasi. Nilainya: 77-142%.
• Indeks protrombin: rasio nilai standar indikator ini dengan nilai protrombin pada pasien. Norma: 70-100%
• Waktu protrombin: periode waktu di mana pembekuan darah dilakukan. Pada orang dewasa, itu harus dalam 11-15 detik, pada anak kecil, 13-17 detik. Ini adalah metode diagnostik untuk dugaan hemofilia, DIC.
• Waktu trombin: menunjukkan tingkat pembentukan bekuan darah. Norma 14-21 detik.
• Fibrinogen - protein yang bertanggung jawab untuk trombosis, menunjukkan bahwa ada peradangan dalam tubuh. Biasanya, itu harus dalam darah 2-4 g / l.
• Antitrombin - zat protein spesifik yang menyediakan resorpsi trombus.

Dalam kondisi apa keseimbangan kedua sistem terbalik dipertahankan?

Dalam tubuh manusia, dua sistem bekerja secara simultan yang memastikan proses pembekuan: satu mengatur onset awal trombosis untuk mengurangi kehilangan darah hingga nol, yang lain dengan segala cara mencegah dan membantu menjaga darah dalam fase cair. Seringkali, dalam kondisi kesehatan tertentu, pembekuan darah abnormal terjadi di dalam pembuluh darah utuh, yang merupakan bahaya besar, jauh melebihi risiko perdarahan. Untuk alasan ini, ada trombosis pembuluh darah otak, arteri paru-paru dan penyakit lainnya.

Adalah penting bahwa kedua sistem ini bekerja dengan benar dan berada dalam keadaan keseimbangan intravital, di mana darah akan membeku hanya jika ada kerusakan pada pembuluh, dan di dalam yang tidak rusak akan tetap cair.

Faktor-faktor di mana pembekuan darah lebih cepat

• Iritasi nyeri.
• Kegembiraan saraf, stres.
• Produksi adrenalin intensif oleh kelenjar adrenalin.
• Peningkatan kadar vitamin K dalam darah
• Garam kalsium.
• Suhu tinggi Diketahui pada suhu berapa darah seseorang menggumpal - pada 42 derajat C.

Faktor-faktor yang mencegah pembekuan darah

• Heparin adalah zat khusus yang mencegah pembentukan tromboplastin, sehingga menghentikan proses koagulasi. Disintesis di paru-paru dan hati.
• Fibrolizin - protein yang mempromosikan pembubaran fibrin.
• Serangan sakit parah.
• Temperatur sekitar rendah.
• Efek dari hirudin, fibrinolysin.
• Minum potasium atau natrium sitrat.

Penting dalam kasus-kasus yang diduga pembekuan darah buruk untuk mengidentifikasi penyebab situasi, menghilangkan risiko gangguan parah.

Kapan saya harus diuji untuk pembekuan darah?

Penting untuk segera lulus diagnosis darah dalam kasus-kasus berikut:

• Jika ada kesulitan menghentikan pendarahan;
• Deteksi pada tubuh dari berbagai bintik-bintik sianotik;
• Munculnya hematoma luas setelah cedera ringan;
• Gusi berdarah;
• Frekuensi tinggi mimisan.

Koagulasi dan koagulabilitas darah: konsep, indikator, tes, dan norma

Pembekuan darah harus normal, jadi dasar dari hemostasis adalah proses yang seimbang. Mustahil cairan biologis kita yang berharga untuk menggumpal terlalu cepat - ini mengancam dengan komplikasi serius yang mematikan (trombosis). Sebaliknya, pembentukan gumpalan darah yang lambat dapat menyebabkan perdarahan masif yang tidak terkontrol, yang juga dapat menyebabkan kematian seseorang.

Mekanisme dan reaksi yang paling kompleks, menarik sejumlah zat pada satu tahap atau yang lain, mempertahankan keseimbangan ini dan dengan demikian memungkinkan tubuh untuk mengatasinya dengan cepat dengan sendirinya (tanpa keterlibatan bantuan dari luar) dan pulih.

Tingkat pembekuan darah tidak dapat ditentukan oleh satu parameter, karena banyak komponen yang saling mengaktifkan berpartisipasi dalam proses ini. Dalam hal ini, tes untuk pembekuan darah berbeda, di mana interval nilai normal mereka terutama tergantung pada metode melakukan penelitian, serta dalam kasus lain - pada jenis kelamin orang dan hari, bulan, dan tahun mereka hidup. Dan pembaca tidak mungkin puas dengan jawabannya: "Waktu pembekuan darah adalah 5 hingga 10 menit." Masih banyak pertanyaan...

Semua penting dan semua dibutuhkan.

Menghentikan perdarahan bergantung pada mekanisme yang sangat kompleks, termasuk banyak reaksi biokimia, di mana sejumlah besar komponen yang berbeda terlibat, di mana masing-masing memainkan peran spesifiknya.

skema pembekuan darah

Sementara itu, ketidakhadiran atau ketidakkonsistenan dari setidaknya satu faktor koagulasi atau faktor antikoagulasi dapat mengganggu keseluruhan proses. Berikut ini beberapa contohnya:

• Reaksi yang tidak adekuat dari sisi dinding pembuluh mengganggu fungsi agregasi adhesif dari trombosit, yang “dirasakan” oleh hemostasis primer;
• Kemampuan endotelium yang rendah untuk mensintesis dan melepaskan inhibitor agregasi trombosit (yang utama adalah prostasiklin) dan antikoagulan alami (antitrombin III) mengentalkan darah yang bergerak melalui pembuluh, yang mengarah pada pembentukan kejang yang sama sekali tidak perlu bagi tubuh, yang dapat duduk dengan tenang menempel pada tubuh. stenochku kapal apa pun. Gumpalan ini (trombi) menjadi sangat berbahaya ketika mereka terlepas dan mulai bersirkulasi dalam aliran darah - dengan demikian mereka menciptakan risiko bencana vaskular;
• Tidak adanya faktor plasma seperti FVIII, karena penyakit, terkait jenis kelamin - hemofilia A;
• Hemofilia B ditemukan pada manusia, jika karena alasan yang sama (mutasi resesif pada kromosom X, yang diketahui hanya satu pada pria), terdapat kekurangan faktor Kristman (FIX).

Secara umum, semuanya dimulai pada tingkat dinding pembuluh darah yang rusak, yang, mengeluarkan zat yang diperlukan untuk memastikan pembekuan darah, menarik trombosit darah yang beredar di aliran darah - trombosit. Sebagai contoh, faktor Willebrand, "memasukkan" trombosit ke lokasi kecelakaan dan mempromosikan adhesi mereka ke kolagen - stimulator hemostasis yang kuat, harus memulai aktivitasnya secara tepat waktu dan bekerja dengan baik sehingga Anda dapat mengandalkan pembentukan colokan penuh.

Jika trombosit pada tingkat yang tepat menggunakan fungsinya (fungsi agregasi adhesif), komponen lain dari hemostasis primer (vaskuler-trombosit) dengan cepat menjadi operasional dan membentuk sumbat trombosit dalam waktu singkat, maka untuk menghentikan aliran darah dari pembuluh mikrovaskulatur, Anda bisa melakukannya tanpa pengaruh khusus dari peserta lain dalam proses pembekuan darah. Namun, untuk pembentukan gabus penuh, mampu menutup kapal yang terluka, yang memiliki lumen yang lebih luas, tubuh tidak dapat mengatasi tanpa faktor plasma.

Jadi, pada tahap pertama (segera setelah cedera dinding pembuluh darah), reaksi berturut-turut mulai terjadi, di mana aktivasi satu faktor memberikan dorongan untuk membawa sisanya ke keadaan aktif. Dan jika ada sesuatu yang hilang di suatu tempat atau faktornya ternyata tidak dapat dipertahankan, proses pembekuan darah melambat atau dihentikan sama sekali.

Secara umum, mekanisme koagulasi terdiri dari 3 fase, yang harus menyediakan:

• Pembentukan kompleks faktor teraktivasi (prothrombinase) dan transformasi protein yang disintesis oleh hati - protrombin, menjadi trombin (fase aktivasi);
• Transformasi protein yang dilarutkan dalam faktor darah I (fibrinogen, FI) menjadi fibrin yang tidak dapat larut dilakukan dalam fase koagulasi;
• Penyelesaian proses koagulasi oleh pembentukan bekuan fibrin padat (fase retraksi).

Tes Koagulasi Darah

Sebuah proses enzimatik kaskade multi-tahap, tujuan utamanya adalah pembentukan gumpalan yang mampu menutup “celah” dalam sebuah kapal, karena pembaca pasti akan tampak membingungkan dan tidak dapat dipahami, oleh karena itu pengingat bahwa mekanisme faktor koagulasi, enzim, Ca 2+ (ion kalsium) dan berbagai komponen lainnya. Namun, dalam hal ini, pasien sering tertarik pada pertanyaan: bagaimana mendeteksi jika ada sesuatu yang salah dengan hemostasis atau menenangkan diri, mengetahui bahwa sistem bekerja dengan normal? Tentu saja, untuk tujuan tersebut ada tes untuk pembekuan darah.

Analisis spesifik (lokal) yang paling umum dari keadaan hemostasis diketahui secara luas, sering diresepkan oleh dokter, ahli jantung, dan dokter kandungan-ginekologi, koagulogram paling informatif (hemostasiogram).

Koagulogram mencakup beberapa waktu utama (fibrinogen, waktu tromboplastin parsial teraktivasi - APTT dan beberapa parameter berikut: rasio dinormalisasi internasional - INR, indeks protrombin - PTI, waktu protrombin - PTV), yang mencerminkan jalur eksternal pembekuan darah, serta indikator tambahan pembekuan darah (antitrombin, D-dimer, PPMK, dll.).

Sementara itu, perlu dicatat bahwa sejumlah tes tidak selalu dibenarkan. Itu tergantung pada banyak keadaan: apa yang dicari dokter, pada tahap reaksi yang mana dia memusatkan perhatiannya, berapa banyak waktu yang tersedia untuk pekerja medis, dll.

Tiruan jalur eksternal pembekuan darah

Sebagai contoh, jalur eksternal aktivasi koagulasi di laboratorium dapat meniru studi yang disebut protrombin dokter Kvik, kerusakan Kvik, protrombin (PTV) atau waktu tromboplastin (semua ini adalah penunjukan yang berbeda dari analisis yang sama). Dasar dari tes ini, yang tergantung pada faktor-faktor II, V, VII, X, adalah partisipasi tromboplastin jaringan (bergabung dengan plasma sitrat yang dikalsifikasi ulang dalam proses pengerjaan sampel darah).

Batas nilai normal pada pria dan wanita pada usia yang sama tidak berbeda dan terbatas pada kisaran 78 - 142%, namun, pada wanita yang menunggu anak, indikator ini sedikit meningkat (tetapi sedikit!). Pada anak-anak, sebaliknya, norma-norma berada dalam batas yang lebih kecil dan meningkat ketika mereka mendekati dewasa dan di luar:

Refleksi mekanisme internal di laboratorium

Sementara itu, untuk menentukan gangguan perdarahan yang disebabkan oleh tidak berfungsinya mekanisme internal, tromboplastin jaringan tidak digunakan selama analisis - ini memungkinkan plasma untuk hanya menggunakan cadangannya sendiri. Di laboratorium, mekanisme internal dilacak, menunggu sampai darah diambil dari pembuluh darah dari aliran darah, membatasi diri. Awal reaksi kaskade kompleks ini bertepatan dengan aktivasi faktor Hagemann (faktor XII). Peluncuran aktivasi ini menyediakan berbagai kondisi (kontak darah dengan dinding pembuluh yang rusak, membran sel, yang telah mengalami perubahan tertentu), oleh karena itu disebut kontak.

Aktivasi kontak terjadi di luar tubuh, misalnya, ketika darah memasuki lingkungan asing dan bersentuhan dengannya (kontak dengan kaca dalam tabung reaksi, instrumentasi). Penghapusan ion kalsium dari darah tidak mempengaruhi peluncuran mekanisme ini, tetapi prosesnya tidak dapat berakhir dengan pembentukan gumpalan - ia berhenti pada tahap aktivasi faktor IX, di mana kalsium terionisasi tidak lagi diperlukan.

Waktu koagulasi atau waktu selama itu, berada dalam keadaan cair sebelum itu, dituangkan ke dalam bentuk gumpalan elastis, tergantung pada tingkat di mana protein fibrinogen, dilarutkan dalam plasma, diubah menjadi fibrin yang tidak larut. Ini (fibrin) membentuk filamen yang menahan sel darah merah (eritrosit), memaksa mereka untuk membentuk bundel yang menutupi lubang di pembuluh darah yang rusak. Waktu pembekuan darah (1 ml, diambil dari vena - metode Lee-White) dalam kasus tersebut dibatasi rata-rata 4-6 menit. Namun, tingkat pembekuan darah, tentu saja, memiliki rentang nilai digital (sementara) yang lebih luas:

1. Darah yang diambil dari vena berubah menjadi bentuk bekuan dari 5 hingga 10 menit;
2. Waktu koagulasi Lee-White dalam tabung reaksi kaca adalah 5-7 menit, dalam tabung reaksi silikon, diperpanjang hingga 12-25 menit;
3. Untuk darah yang diambil dari jari, indikator berikut dianggap normal: mulai - 30 detik, akhir perdarahan - 2 menit.

Analisis yang mencerminkan mekanisme internal dibahas pada kecurigaan pertama dari gangguan perdarahan kotor. Tes ini sangat mudah: dilakukan dengan cepat (selama darah mengalir atau membentuk gumpalan dalam tabung reaksi), tes ini tidak memerlukan pelatihan khusus tanpa pereaksi khusus dan peralatan kompleks. Tentu saja, gangguan perdarahan yang ditemukan dengan cara ini menunjukkan sejumlah perubahan signifikan dalam sistem yang memastikan keadaan normal hemostasis, dan memaksa kita untuk melakukan penelitian lebih lanjut untuk mengidentifikasi penyebab sebenarnya dari patologi.

Pada peningkatan (pemanjangan) waktu pembekuan darah adalah mungkin untuk mencurigai:

• Kurangnya faktor plasma yang dirancang untuk memastikan pembekuan, atau inferioritas bawaan mereka, meskipun faktanya mereka ada dalam darah pada tingkat yang cukup;
• Patologi hati yang serius yang menyebabkan kegagalan fungsional parenkim organ;
• Sindrom DIC (pada fase ketika kemampuan bekuan darah berkurang);

Waktu koagulabilitas darah diperpanjang dalam kasus penggunaan terapi heparin, oleh karena itu, pasien yang menerima antikoagulan ini harus menjalani tes yang menunjukkan keadaan hemostasis, cukup sering.

Indeks pembekuan darah yang dipertimbangkan menurunkan nilainya (lebih pendek):

• Pada fase koagulasi tinggi (hiperkoagulasi) DIC;
• Pada penyakit lain yang menyebabkan keadaan patologis hemostasis, yaitu, ketika pasien sudah memiliki kelainan perdarahan dan disebut peningkatan risiko pembekuan darah (trombosis, trombofilia, dll.);
• Pada wanita yang menggunakan kontrasepsi oral yang mengandung hormon untuk kontrasepsi atau untuk perawatan jangka panjang;
• Pada wanita dan pria yang menggunakan kortikosteroid (ketika meresepkan obat kortikosteroid, usia sangat penting - banyak dari mereka pada anak-anak dan orang tua dapat menyebabkan perubahan signifikan dalam hemostasis, oleh karena itu, dilarang untuk digunakan dalam kelompok ini).

Secara umum, norma-norma sedikit berbeda

Tingkat pembekuan darah (normal) untuk wanita, pria dan anak-anak (artinya satu usia untuk setiap kategori), pada prinsipnya, tidak berbeda banyak, meskipun indikator individu untuk wanita berubah secara fisiologis (sebelum, selama dan setelah menstruasi, selama kehamilan) oleh karena itu, jenis kelamin orang dewasa masih diperhitungkan dalam penelitian laboratorium. Selain itu, pada wanita dalam masa persalinan, parameter individu bahkan harus bergeser, karena tubuh harus menghentikan pendarahan setelah melahirkan, oleh karena itu sistem koagulasi mulai dipersiapkan sebelumnya. Pengecualian untuk beberapa indikator pembekuan darah adalah kategori bayi pada hari-hari awal kehidupan, misalnya, pada bayi baru lahir, PTV adalah beberapa lebih tinggi daripada pada orang dewasa, pria dan wanita (norma dewasa adalah 11 - 15 detik), dan pada bayi prematur waktu prothrombin meningkat. selama 3 - 5 detik. Benar, sudah di suatu tempat pada hari ke-4 kehidupan, PTV berkurang dan sesuai dengan tingkat pembekuan darah orang dewasa.

Untuk berkenalan dengan norma masing-masing indikator pembekuan darah, dan, mungkin, membandingkannya dengan parameter Anda sendiri (jika tes dilakukan relatif baru-baru ini dan Anda memiliki formulir dengan hasil penelitian), tabel berikut akan membantu pembaca:

Bagaimana cara kerja pembekuan darah?

Penulis

Editor

Siapa pun yang setidaknya sekali dalam hidupnya menerima goresan atau luka, dengan demikian memperoleh kesempatan luar biasa untuk mengamati transformasi darah dari cairan menjadi massa kental yang tidak mengalir, yang mengarah pada penghentian perdarahan. Proses ini disebut pembekuan darah dan dikendalikan oleh sistem reaksi biokimia yang kompleks.

Memiliki sistem apa pun untuk menghentikan pendarahan mutlak diperlukan untuk semua organisme multisel yang memiliki lingkungan internal cair. Pembekuan darah juga penting bagi kita: mutasi pada gen protein pembekuan utama biasanya mematikan. Sayangnya, di antara banyak sistem tubuh kita yang gangguannya menimbulkan bahaya kesehatan, pembekuan darah juga menempati urutan pertama sebagai penyebab utama kematian: orang menderita berbagai penyakit, tetapi hampir selalu meninggal karena kelainan pembekuan darah. Kanker, sepsis, trauma, aterosklerosis, serangan jantung, stroke - untuk berbagai penyakit, ketidakmampuan sistem koagulasi untuk menjaga keseimbangan antara cairan dan darah dalam tubuh adalah penyebab langsung kematian.

Jika alasannya diketahui, mengapa itu tidak bisa diperjuangkan? Tentu saja, adalah mungkin dan perlu untuk berjuang: para ilmuwan terus-menerus menciptakan metode baru untuk mendiagnosis dan mengobati gangguan pembekuan darah. Tetapi masalahnya adalah bahwa sistem koagulasi sangat kompleks. Dan ilmu pengaturan sistem yang rumit mengajarkan bahwa Anda perlu mengelola sistem semacam itu dengan cara khusus. Reaksi mereka terhadap pengaruh eksternal tidak linier dan tidak dapat diprediksi, dan untuk mencapai hasil yang diinginkan, Anda perlu tahu di mana harus berusaha. Analogi yang paling sederhana adalah: meluncurkan pesawat kertas ke udara, cukup melemparkannya ke arah yang benar; pada saat yang sama, untuk melepas pesawat, Anda perlu menekan tombol yang tepat di kokpit pada waktu yang tepat dan dalam urutan yang benar. Dan jika Anda mencoba meluncurkan pesawat dengan lemparan seperti pesawat kertas, itu akan berakhir buruk. Jadi dengan sistem koagulasi: untuk berhasil mengobati, Anda perlu mengetahui "titik kontrol".

Sampai baru-baru ini, pembekuan darah berhasil menahan upaya para peneliti untuk memahami pekerjaannya, dan hanya dalam beberapa tahun terakhir telah terjadi lompatan kualitatif. Dalam artikel ini kita akan berbicara tentang sistem yang luar biasa ini: cara kerjanya, mengapa sangat sulit untuk dipelajari, dan - yang paling penting - memberi tahu Anda tentang penemuan terbaru dalam memahami cara kerjanya.

Bagaimana pembekuan darah

Menghentikan pendarahan didasarkan pada gagasan yang sama dengan yang digunakan ibu rumah tangga untuk menyiapkan jeli - mengubah cairan menjadi gel (sistem koloid di mana jaringan molekul terbentuk yang dapat menampung cairan dalam selnya seribu kali lebih besar dari beratnya karena ikatan hidrogen dengan molekul air). Ngomong-ngomong, ide yang sama digunakan dalam popok bayi sekali pakai, di mana bahan membengkak ketika dibasahi. Dari sudut pandang fisik, masalah yang sama perlu dipecahkan di sana seperti dalam koagulasi - memerangi kebocoran dengan sedikit usaha.

Pembekuan darah adalah penghubung utama hemostasis (hentikan pendarahan). Tautan kedua hemostasis adalah sel khusus - trombosit - yang dapat menempel satu sama lain dan ke lokasi cedera untuk membuat sumbat penghenti darah.

Gambar 1. Reaksi koagulasi dasar. Sistem koagulasi adalah kaskade - urutan reaksi, di mana produk dari masing-masing reaksi bertindak sebagai katalis berikutnya. "Pintu masuk" utama ke kaskade ini adalah di bagian tengahnya, pada tingkat faktor IX dan X: protein faktor jaringan (ditunjukkan dalam diagram sebagai TF) mengikat faktor VIIa, dan kompleks enzim yang dihasilkan mengaktifkan faktor IX dan X. Hasil kaskade adalah fibrin mampu mempolimerisasi dan membentuk gumpalan (gel). Mayoritas reaksi aktivasi adalah reaksi proteolisis, mis. pembelahan parsial protein, meningkatkan aktivitasnya. Hampir setiap faktor koagulasi dihambat dengan satu atau lain cara: umpan balik diperlukan untuk operasi sistem yang stabil. Diadaptasi dari [1].
Legenda: Reaksi dari konversi faktor koagulasi menjadi bentuk aktif ditunjukkan dengan panah hitam tipis satu sisi. Pada saat yang sama, panah merah keriting menunjukkan enzim apa yang aktif. Reaksi kehilangan aktivitas sebagai akibat dari penghambatan ditunjukkan oleh panah hijau tipis (untuk kesederhanaan, panah digambarkan hanya sebagai "meninggalkan", yaitu, tidak ditunjukkan dengan inhibitor yang mengikat terjadi pengikatan). Reaksi pembentukan kompleks yang reversibel ditandai dengan panah hitam tipis dua sisi. Protein koagulasi ditentukan dengan nama, atau dalam angka Romawi, atau dengan singkatan (faktor jaringan TF, protein PC - C, protein yang diaktifkan APC). Untuk menghindari kemacetan, diagram tidak menunjukkan: pengikatan trombin ke trombomodulin, aktivasi dan sekresi trombosit, aktivasi kontak koagulasi.

Gagasan umum biokimia koagulasi dapat diperoleh dari Gambar 1, di bagian bawahnya diperlihatkan reaksi konversi protein fibrinogen terlarut menjadi fibrin, yang kemudian dipolimerisasi menjadi jaringan. Reaksi ini adalah satu-satunya bagian dari kaskade yang memiliki makna fisik langsung dan menyelesaikan masalah fisik yang jelas. Peran dari reaksi-reaksi lain hanya bersifat regulasi: untuk memastikan konversi fibrinogen menjadi fibrin hanya di tempat yang tepat pada waktu yang tepat.

Fibrinogen menyerupai batang yang panjangnya 50 nm dan 5 nm (Gbr. 2a). Aktivasi memungkinkan molekul-molekulnya untuk bersatu menjadi filamen fibrin (Gbr. 2b), dan kemudian menjadi serat yang mampu bercabang dan membentuk jaringan tiga dimensi (Gbr. 2c).

Gambar 2. Gel Fibrin. A. Alat skematik dari molekul fibrinogen. Dasarnya terdiri dari tiga pasang rantai polipeptida α, β, dan γ seperti cermin. Di tengah molekul, Anda dapat melihat daerah pengikatan, yang menjadi tersedia ketika trombin terputus dari fibrinopeptida A dan B (FPA dan FPB pada gambar). B. Mekanisme perakitan serat fibrin: molekul-molekul yang melekat satu sama lain "tumpang tindih" sesuai dengan prinsip head-to-midpoint, membentuk serat beruntai ganda. B. Mikrograf elektron dari gel: serat fibrin dapat saling menempel dan membelah, membentuk struktur tiga dimensi yang kompleks. Gambar dari [2-4].

Gambar 3. Struktur tiga dimensi dari molekul trombin. Diagram menunjukkan situs aktif dan bagian-bagian molekul yang bertanggung jawab untuk pengikatan trombin ke substrat dan kofaktor. (Situs aktif adalah bagian dari molekul yang secara langsung mengenali situs pembelahan dan melakukan katalisis enzimatik.) Para penutur molekul (exosites) memungkinkan "switching" dari molekul trombin, menjadikannya protein multifungsi yang mampu beroperasi dalam mode yang berbeda. Sebagai contoh, pengikatan trombomodulin ke eksosit I secara fisik memblokir akses ke trombin oleh substrat prokoagulan (fibrinogen, faktor V) dan merangsang aktivitas alosterik terhadap protein C. Direproduksi dari [5]

Trombin aktivator fibrinogen (Gbr. 3) milik keluarga proteinase serin - enzim yang mampu membelah ikatan peptida dalam protein. Ini adalah kerabat dari enzim pencernaan trypsin dan chymotrypsin. Proteinase disintesis dalam bentuk tidak aktif yang disebut zymogen. Untuk mengaktifkannya, perlu untuk mengikat ikatan peptida yang memegang bagian protein yang menutup situs aktif. Jadi, trombin disintesis sebagai protrombin, yang dapat diaktifkan. Seperti yang bisa dilihat dari gambar. 1 (di mana protrombin disebut faktor II), ini dikatalisis oleh faktor Xa.

Secara umum, protein koagulasi disebut faktor dan diberi nomor dengan angka Romawi dalam urutan penemuan resmi. Indeks "a" berarti bentuk aktif, dan ketidakhadirannya - pendahulu yang tidak aktif. Untuk protein yang telah lama ditemukan, seperti fibrin dan trombin, mereka menggunakan nama mereka sendiri. Beberapa angka (III, IV, VI) tidak digunakan karena alasan historis.

Aktivator koagulasi adalah protein yang disebut faktor jaringan yang ada di membran sel semua jaringan, dengan pengecualian endotelium dan darah. Dengan demikian, darah tetap cair hanya karena fakta bahwa biasanya dilindungi oleh selaput pelindung tipis endotelium. Untuk setiap pelanggaran integritas kapal, faktor jaringan mengikat faktor VIIa dari plasma, dan kompleks mereka - yang disebut eksternal tenase (tenase, atau Xase, dari kata sepuluh - sepuluh, yaitu jumlah faktor yang diaktifkan) - mengaktifkan faktor X.

Thrombin juga mengaktifkan faktor V, VIII, XI, yang mengarah pada percepatan produksi sendiri: faktor XIa mengaktifkan faktor IX, dan faktor VIIIa dan Va menghubungkan faktor IXa dan Xa, masing-masing, meningkatkan aktivitas mereka berdasarkan urutan besarnya (kompleks faktor IXa dan VIIIa disebut internal) tenazy). Kekurangan protein ini menyebabkan gangguan parah: misalnya, tidak adanya faktor VIII, IX atau XI menyebabkan penyakit hemofilia paling parah ("penyakit kerajaan" yang terkenal, yang diderita oleh Tsarevich Alexei Romanov); dan kekurangan faktor X, VII, V atau protrombin tidak sesuai dengan kehidupan.

Sistem seperti ini disebut umpan balik positif: trombin mengaktifkan protein yang mempercepat produksinya sendiri. Dan di sini muncul pertanyaan yang menarik, mengapa mereka dibutuhkan? Mengapa tidak mungkin untuk segera membuat reaksi cepat, mengapa alam awalnya membuatnya lambat, dan kemudian muncul dengan cara untuk mempercepatnya? Mengapa dalam sistem duplikasi koagulasi? Sebagai contoh, faktor X dapat diaktifkan oleh kompleks VIIa - TF (tenase eksternal) dan kompleks IXa - VIIIa (tenase internal); itu terlihat benar-benar tidak berguna.

Inhibitor koagulasi darah juga ada dalam darah. Yang utama adalah antitrombin III dan penghambat jalur faktor jaringan. Selain itu, trombin mampu mengaktifkan serine proteinase protein C, yang memecah faktor koagulasi Va dan VIIIa, menyebabkan mereka benar-benar kehilangan aktivitasnya.

Protein C adalah prekursor serine protease, sangat mirip dengan faktor IX, X, VII dan protrombin. Ini diaktifkan oleh trombin, seperti faktor XI. Namun, ketika diaktifkan, protease serin yang dihasilkan menggunakan aktivitas enzimatiknya bukan untuk mengaktifkan protein lain, tetapi untuk menonaktifkannya. Protein teraktivasi C menghasilkan beberapa degradasi proteolitik dalam faktor koagulasi Va dan VIIIa, menyebabkan mereka kehilangan aktivitas kofaktornya. Jadi, trombin - produk kaskade koagulasi - menghambat produksinya sendiri: ini disebut umpan balik negatif. Dan lagi-lagi kita memiliki pertanyaan peraturan: mengapa trombin mempercepat dan memperlambat aktivasi sendiri pada saat yang sama?

Asal usul evolusi koagulasi

Pembentukan sistem darah pelindung dimulai secara multiseluler lebih dari satu miliar tahun yang lalu - sebenarnya, sehubungan dengan penampilan darah. Sistem koagulasi itu sendiri adalah hasil dari mengatasi tonggak sejarah lain - penampilan vertebrata sekitar lima ratus juta tahun yang lalu. Kemungkinan besar, sistem ini muncul dari kekebalan. Munculnya sistem reaksi kekebalan yang teratur, yang melawan bakteri dengan membungkusnya dengan gel fibrin, menyebabkan efek samping yang tidak disengaja: perdarahan mulai berhenti lebih cepat. Hal ini memungkinkan untuk meningkatkan tekanan dan kekuatan aliran dalam sistem peredaran darah, dan peningkatan sistem pembuluh darah, yaitu, peningkatan transportasi semua zat, membuka cakrawala baru untuk pengembangan. Siapa yang tahu jika penampakan koagulasi bukanlah keuntungan yang memungkinkan vertebrata untuk mengambil tempat mereka sekarang di biosfer Bumi?

Dalam sejumlah arthropoda (seperti kanker ekor kuda), koagulasi juga ada, tetapi muncul secara independen dan tetap dalam peran imunologis. Serangga, seperti invertebrata lainnya, biasanya membutuhkan variasi sistem yang lebih lemah untuk menghentikan pendarahan, berdasarkan agregasi trombosit (lebih tepatnya, amoebosit - kerabat jauh trombosit). Mekanisme ini cukup fungsional, tetapi memberlakukan pembatasan mendasar pada efisiensi sistem vaskular, seperti halnya bentuk pernapasan trakea membatasi ukuran maksimum serangga.

Sayangnya, makhluk dengan bentuk menengah dari sistem koagulasi hampir semuanya punah. Satu-satunya pengecualian adalah ikan tanpa rahang: analisis genom dari sistem koagulasi di lamprey menunjukkan bahwa ia mengandung komponen yang jauh lebih sedikit (yaitu, itu jauh lebih mudah untuk bekerja) [6]. Mulai dari ikan maksila sampai mamalia, sistem koagulasi sangat mirip. Sistem hemostasis sel juga bekerja pada prinsip yang sama, meskipun fakta bahwa trombosit kecil, non-nuklir hanya merupakan karakteristik untuk mamalia. Pada vertebrata yang tersisa, trombosit adalah sel besar yang memiliki nukleus.

Singkatnya, sistem koagulasi telah dipelajari dengan sangat baik. Selama lima belas tahun, ia belum menemukan protein atau reaksi baru, yang merupakan keabadian bagi biokimia modern. Tentu saja, seseorang tidak dapat sepenuhnya mengecualikan kemungkinan penemuan seperti itu, tetapi sejauh ini belum ada satu fenomena pun yang tidak dapat kami jelaskan dengan bantuan informasi yang tersedia. Justru sebaliknya, sistem terlihat jauh lebih rumit dari yang diperlukan: kita ingat bahwa dari semua ini (agak rumit!) Cascade, hanya satu reaksi yang benar-benar melakukan pembentuk gel, dan semua yang lain diperlukan untuk regulasi yang tidak dapat dipahami.

Itulah mengapa sekarang para peneliti koagulologi bekerja di berbagai bidang - dari hemostasiologi klinis ke biofisika matematika - secara aktif bergerak dari pertanyaan "Bagaimana pembekuan diatur?" Ke pertanyaan "Mengapa pembekuan dilakukan dengan cara itu?", "Bagaimana cara kerjanya?" Dan Akhirnya, "Bagaimana kita perlu bekerja pada koagulasi untuk mencapai efek yang diinginkan?". Hal pertama yang perlu dilakukan untuk menjawab adalah belajar untuk menyelidiki koagulasi secara keseluruhan, dan bukan hanya reaksi individu.

Bagaimana cara menginvestigasi koagulasi?

Berbagai model diciptakan untuk mempelajari koagulasi - eksperimental dan matematika. Apa sebenarnya yang mereka dapat dapatkan?

Di satu sisi, tampaknya objek itu sendiri adalah perkiraan terbaik untuk mempelajari objek. Dalam hal ini, seseorang atau hewan. Ini memungkinkan Anda untuk memperhitungkan semua faktor, termasuk aliran darah melalui pembuluh darah, interaksi dengan dinding pembuluh darah dan banyak lagi. Namun, dalam hal ini, kompleksitas tugas melebihi batas yang wajar. Model koagulasi memungkinkan untuk menyederhanakan objek penelitian, tanpa kehilangan fitur-fiturnya yang penting.

Mari kita coba untuk mendapatkan gambaran tentang persyaratan apa yang harus dipenuhi oleh model-model ini agar mencerminkan proses koagulasi in vivo dengan benar.

Dalam model eksperimental, reaksi biokimia yang sama harus ada dalam tubuh. Tidak hanya protein sistem koagulasi harus ada, tetapi peserta lain dalam proses koagulasi - sel darah, endotelium dan subendotelium. Sistem harus memperhitungkan ketidakhomogenan spasial dari koagulasi in vivo: aktivasi dari endotelium yang rusak, proliferasi faktor aktif, adanya aliran darah.

Pertimbangan model koagulasi adalah wajar untuk memulai dengan studi koagulasi in vivo. Dasar dari hampir semua pendekatan yang digunakan dari jenis ini adalah untuk menerapkan kerusakan terkontrol pada hewan percobaan untuk menyebabkan respon hemostatik atau trombotik. Reaksi ini diselidiki dengan berbagai metode:

1. memantau waktu perdarahan;
2. analisis plasma yang diambil dari hewan;
3. otopsi hewan yang disembelih dan pemeriksaan histologis;
4. pemantauan trombus real-time menggunakan mikroskop atau resonansi magnetik nuklir (Gbr. 4).

Gambar 4. Pembentukan trombus in vivo dalam model trombosis yang diinduksi laser. Gambar ini direproduksi dari karya sejarah, di mana para ilmuwan dapat mengamati untuk pertama kalinya perkembangan gumpalan darah "hidup". Untuk melakukan ini, tikus disuntik dengan konsentrasi antibodi berlabel berfluoresensi untuk membekukan protein dan trombosit, dan menempatkan hewan di bawah lensa mikroskop confocal (memungkinkan pemindaian tiga dimensi), mereka memilih arteriol yang dapat diakses untuk pengamatan optik di bawah kulit dan merusak endotelium dengan laser. Antibodi mulai bergabung dengan trombus yang tumbuh, sehingga memungkinkan untuk mengamatinya. Direproduksi dari [7].

Formulasi klasik dari percobaan koagulasi in vitro adalah bahwa plasma darah (atau seluruh darah) dicampur dalam beberapa kapasitas dengan aktivator, setelah itu proses koagulasi diamati. Menurut metode pengamatan, teknik eksperimental dapat dibagi menjadi beberapa jenis berikut:

1. pengamatan proses koagulasi itu sendiri;
2. pengamatan perubahan konsentrasi faktor koagulasi dari waktu ke waktu.

Pendekatan kedua memberikan informasi yang jauh lebih banyak. Secara teoritis, mengetahui konsentrasi semua faktor pada titik waktu yang sewenang-wenang, Anda dapat memperoleh informasi lengkap tentang sistem. Dalam praktiknya, studi bahkan dua protein pada saat yang sama mahal dan terkait dengan kesulitan teknis yang hebat.

Akhirnya, koagulasi dalam tubuh tidak merata. Pembentukan gumpalan dipicu pada dinding yang rusak, menyebar dengan partisipasi trombosit teraktivasi dalam volume plasma, dan dihentikan menggunakan endotelium vaskular. Tidak mungkin untuk mempelajari proses-proses ini secara memadai menggunakan metode klasik. Faktor penting kedua adalah adanya aliran darah di pembuluh.

Kesadaran akan masalah ini menyebabkan munculnya, sejak tahun 1970-an, dari berbagai sistem eksperimental in-vitro. Butuh sedikit lebih banyak waktu untuk memahami aspek spasial masalah. Hanya pada 1990-an metode mulai muncul yang memperhitungkan heterogenitas spasial dan difusi faktor koagulasi, dan hanya dalam dekade terakhir mereka menjadi aktif digunakan di laboratorium ilmiah (Gambar 5).

Gambar 5. Pertumbuhan spasial gumpalan fibrin dalam kesehatan dan penyakit. Koagulasi dalam lapisan tipis plasma darah diaktifkan oleh faktor jaringan yang diimobilisasi pada dinding. Dalam foto, aktivator terletak di sebelah kiri. Pita pengembang abu-abu adalah gumpalan fibrin yang sedang tumbuh.

Seiring dengan pendekatan eksperimental, studi hemostasis dan trombosis juga menggunakan model matematika (metode penelitian ini sering disebut dalam silico [8]). Pemodelan matematika dalam biologi memungkinkan untuk membangun hubungan yang mendalam dan kompleks antara teori dan pengalaman biologis. Percobaan memiliki batas tertentu dan dikaitkan dengan sejumlah kesulitan. Selain itu, beberapa eksperimen yang dimungkinkan secara teoritis tidak praktis atau mahal karena keterbatasan teknik eksperimental. Simulasi menyederhanakan pelaksanaan percobaan, karena dimungkinkan untuk memilih terlebih dahulu kondisi yang diperlukan untuk percobaan in vitro dan in vivo, di mana efek yang menarik akan diamati.

Gambar 6. Kontribusi tenase eksternal dan internal untuk pembentukan bekuan fibrin di ruang angkasa. Kami menggunakan model matematika untuk mengeksplorasi seberapa jauh pengaruh aktivator koagulasi (faktor jaringan) dalam ruang dapat mencapai. Untuk ini, kami menghitung distribusi faktor Xa (yang menentukan distribusi trombin, yang menentukan distribusi fibrin). Animasi ini menunjukkan distribusi faktor Xa yang dihasilkan oleh tenase eksternal (complex VIIa - TF) atau internal tenase (complex IXa - VIIIa), serta jumlah total faktor Xa (area yang diarsir). (Insert menunjukkan hal yang sama pada skala konsentrasi yang lebih besar.) Dapat dilihat bahwa faktor Xa yang dihasilkan pada aktivator tidak dapat menembus jauh dari aktivator karena tingginya tingkat penghambatan dalam plasma. Sebaliknya, kompleks IXa - VIIIa bekerja jauh dari aktivator (karena faktor IXa lebih lambat dihambat dan karena itu memiliki jarak difusi efektif yang lebih besar dari aktivator), dan memastikan penyebaran faktor Xa di ruang angkasa. Animasi dari [9].

Peraturan sistem koagulasi

Mari kita mengambil langkah logis berikutnya dan mencoba menjawab pertanyaan - bagaimana sistem yang dijelaskan di atas bekerja?

Sistem koagulasi kaskade. Mari kita mulai dengan kaskade - rantai enzim yang saling mengaktifkan. Satu enzim yang beroperasi pada laju konstan memberikan ketergantungan linier terhadap konsentrasi produk tepat waktu. Untuk kaskade enzim N, ketergantungan ini akan memiliki bentuk t N, di mana t adalah waktu. Untuk pengoperasian sistem yang efektif, penting bahwa jawabannya bersifat "eksplosif", karena ini meminimalkan periode ketika bekuan fibrin masih rapuh.

Peluncuran koagulasi dan peran umpan balik positif. Seperti disebutkan di bagian pertama artikel, banyak reaksi pembekuan lambat. Jadi, faktor IXa dan Xa sendiri adalah enzim yang sangat buruk dan memerlukan kofaktor untuk fungsi yang efektif (masing-masing faktor VIIIa dan Va). Kofaktor ini diaktifkan oleh trombin: perangkat semacam itu, ketika enzim mengaktifkan produksinya sendiri, disebut loop umpan balik positif.

Seperti yang ditunjukkan oleh kami secara eksperimental dan teoritis, umpan balik positif dari aktivasi faktor V oleh trombin membentuk ambang aktivasi - properti sistem tidak bereaksi terhadap aktivasi rendah, tetapi dengan cepat merespons ketika yang besar muncul. Kemampuan untuk beralih tampaknya sangat berharga untuk koagulasi: ini membantu mencegah "false positive" dari sistem.

Peran jalur dalam dalam dinamika spasial koagulasi. Salah satu teka-teki yang menarik yang mengganggu biokimia selama bertahun-tahun setelah penemuan protein koagulasi utama adalah peran faktor XII dalam hemostasis. Kekurangannya ditemukan dalam tes koagulasi yang paling sederhana, meningkatkan waktu yang diperlukan untuk pembentukan gumpalan, namun, tidak seperti kekurangan faktor XI, itu tidak disertai dengan gangguan koagulasi.

Salah satu cara yang paling masuk akal untuk mengungkap peran jalur batin diusulkan oleh kami dengan bantuan sistem eksperimental yang tidak homogen secara spasial. Ditemukan bahwa umpan balik positif sangat penting justru untuk penyebaran koagulasi. Aktivasi efektif faktor X oleh tenase eksternal pada aktivator tidak membantu membentuk gumpalan yang jauh dari aktivator, karena faktor Xa secara cepat dihambat dalam plasma dan tidak dapat jauh dari aktivator. Tetapi faktor IXa, yang menghambat urutan besarnya lebih lambat, cukup mampu (dan faktor VIIIa, yang diaktifkan oleh trombin, membantunya). Dan di sana, di mana sulit dijangkau, faktor XI mulai bekerja, juga diaktifkan oleh trombin. Dengan demikian, kehadiran loop umpan balik positif membantu menciptakan struktur gumpalan tiga dimensi.

Jalur protein C sebagai mekanisme yang memungkinkan untuk lokalisasi trombosis. Aktivasi protein C oleh trombin itu sendiri lambat, tetapi dipercepat dengan tajam ketika trombin terikat pada protein transmembran, trombomodulin, disintesis oleh sel-sel endotel. Protein aktif C mampu menghancurkan faktor Va dan VIIIa, memperlambat kerja sistem koagulasi atas perintah besarnya. Kunci untuk memahami peran reaksi ini menjadi pendekatan eksperimental yang tidak homogen secara spasial. Eksperimen kami menunjukkan bahwa itu menghentikan pertumbuhan spasial gumpalan darah, membatasi ukurannya.

Kesimpulannya

Dalam beberapa tahun terakhir, kompleksitas sistem koagulasi secara bertahap menjadi kurang misterius. Penemuan semua komponen penting dari sistem, pengembangan model matematika dan penggunaan pendekatan eksperimental baru memungkinkan kami untuk mengangkat tabir kerahasiaan. Struktur kaskade koagulasi diuraikan, dan sekarang, seperti yang kita lihat di atas, praktis untuk setiap bagian penting dari sistem, peran yang dimainkannya dalam regulasi seluruh proses telah diidentifikasi atau diusulkan.

Dalam gbr. 7 menyajikan upaya paling modern untuk merevisi struktur sistem koagulasi. Ini adalah skema yang sama seperti pada gambar. 1, di mana shading multi-warna menyoroti bagian-bagian dari sistem yang bertanggung jawab untuk berbagai tugas, seperti yang dibahas di atas. Tidak semua dalam skema ini terpasang dengan aman. Sebagai contoh, prediksi teoritis kami bahwa aktivasi faktor VII oleh faktor Xa memungkinkan koagulasi merespons secara ambang batas terhadap laju aliran yang masih belum teruji dalam percobaan.

Gambar 7. Struktur modular sistem koagulasi: peran reaksi koagulasi individu dalam fungsi sistem. Direproduksi dari [1].

Mungkin saja gambar ini belum lengkap. Namun demikian, kemajuan dalam bidang ini dalam beberapa tahun terakhir memberi kita harapan bahwa di masa mendatang, daerah-daerah yang belum terpecahkan dalam skema koagulasi akan memperoleh fungsi fisiologis yang bermakna. Dan kemudian kita dapat berbicara tentang kelahiran konsep baru pembekuan darah, yang menggantikan model kaskade lama, yang telah setia melayani pengobatan selama beberapa dekade.

Artikel ini ditulis dengan partisipasi A.N. Balandinoy dan F.I. Ataullakhanova awalnya diterbitkan di Nature [10].