Tentang homocysteine

Apa itu homocysteine?

Studi aktif tentang peran homocysteine ​​dalam patologi manusia dimulai 15-20 tahun yang lalu. Meskipun zat ini ditemukan pada tahun 1932 ketika mempelajari produk metabolisme metionin, salah satu asam amino paling penting bagi kehidupan manusia.

Homocysteine ​​adalah asam amino yang tidak ditemukan dalam makanan, tetapi terbentuk di dalam tubuh dari asam amino lain, metionin, yang kaya akan produk hewani, terutama daging, produk susu (terutama keju cottage dan keju keras) dan telur. Pada dasarnya, homosistein adalah produk antara metabolisme ketika dicerna dalam tubuh protein hewani.

Metabolisme homocysteine ​​terjadi secara intraseluler dengan partisipasi sejumlah enzim, yang utamanya adalah metilen tetrahidrofolat reduktase (MTHFR) dan cystathion - β - synthetase (CBS). Selain enzim, koenzim memainkan peran penting dalam metabolisme homosistein - vitamin B6, B12, dan asam folat (vitamin B9).

Biasanya, homosistein diekskresikan dari tubuh oleh ginjal, tetapi jika proses metabolisme terganggu, jumlah yang berlebihan itu dapat menumpuk di dalam sel, yang mengarah pada gangguan parah pada aktivitas sel dan, terutama, fungsi endotel (dinding dalam) pembuluh darah.

Apa itu hyperhomocysteinemia?

Hyperhomocysteinemia adalah kondisi patologis tubuh, dimanifestasikan oleh peningkatan kadar homocysteine ​​dalam darah. Menurut penelitian yang dilakukan dalam beberapa tahun terakhir, itu adalah hyperhomocysteinemia yang dianggap sebagai faktor risiko utama dan independen untuk aterosklerosis.

• tumor (payudara, ovarium, pankreas, myeloid, dan penyakit limfoproliferatif)
• Psoriasis
• Lupus erythematosus sistemik
• Artritis reumatoid
• Hipotiroidisme
• Fibrosis kistik

• Cholestyramine, Colistepol dan Metformin mengganggu penyerapan asam folat dan vitamin B12
• Niacin dan Theophylline menyebabkan kekurangan vitamin B6
• Sulfanilamid menyebabkan defisiensi asam folat.
• Mengambil kontrasepsi hormonal menyebabkan kekurangan asam folat.
• Metotreksat menghambat aktivitas THFR
• Antikonvulsan adalah antagonis asam folat.
• L-Dopa meningkatkan intensitas transmetilasi
• Siklosporin merusak fungsi ginjal
• Fibrat mempengaruhi fungsi ginjal

Berapa level homocysteine ​​dalam darah yang dianggap normal?

Selama hidup, tingkat homocysteine ​​dalam darah berangsur-angsur naik. Sebelum pubertas, kadar homocysteine ​​pada anak laki-laki dan perempuan hampir sama - sekitar 5 μmol / L. Selama pubertas, tingkat homocysteine ​​meningkat menjadi 6-7 µmol / l, pada anak laki-laki, peningkatan ini lebih jelas daripada pada anak perempuan.

Pada orang dewasa, tingkat normal homocysteine ​​bervariasi di wilayah 10-15 μmol / l, pada pria, indikator ini biasanya lebih tinggi daripada wanita. Dengan bertambahnya usia, tingkat homocysteine ​​secara bertahap meningkat, dan pada wanita tingkat peningkatan ini lebih tinggi daripada pria.

Peningkatan bertahap kadar homosistein seiring bertambahnya usia dijelaskan oleh perlambatan proses metabolisme, perubahan kadar hormon, penurunan fungsi ginjal, dan kadar awal homocystein yang lebih tinggi pada pria - oleh massa otot yang lebih besar.

Hyperhomocysteinemia, penyakit pembuluh darah dan trombosis

Tingginya kadar homosistein dalam plasma darah adalah hasil interaksi faktor bawaan dan lingkungan. Studi menggunakan "kontrol kasus" dan penilaian penampang vaskular dengan jelas menunjukkan bahwa hiperhomosisteinemia ringan sampai sedang dikaitkan dengan peningkatan risiko trombosis arteri dan vena. Di sisi lain, studi prospektif pada individu yang sehat tidak menunjukkan bahwa hyperhomocysteinuria dikaitkan dengan risiko trombotik yang tinggi. Dengan demikian, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan apakah hyperhomocysteinemia merupakan faktor risiko trombosis. Ini membutuhkan evaluasi acak, terkontrol plasebo, dan double-blind, tentang efektivitas vitamin tertentu. Mereka akan membantu menentukan apakah hubungan sebab akibat benar-benar ada antara hyperhomocysteinemia dan trombosis, tetapi juga membantu mencegah komplikasi tromboemboli.

Homocysteine ​​(HZ) adalah asam amino sulfhidril non-protein yang terjadi selama metabolisme untuk membentuk metionin asam amino esensial. Metabolisme intraseluler HZ dilakukan oleh rute enzimatik yang bergantung pada vitamin sebagai kofaktor atau kosubstrat. Ada dua cara metilasi ulang HZ untuk membentuk metionin dan satu di mana belerang ditransfer untuk membentuk sistein. Pada yang pertama dari jalur remetilasi yang dikatalisis metionin sintetase, kobalamin bertindak sebagai kofaktor, dan kelompok metil diberikan oleh 5-methyltetrahydrofolate, bentuk utama dari folat plasma yang dihasilkan dari pengurangan 5,10-methylenetetrahydrofolate oleh enzim methylenetetrahydrofolate dengan enzim. Di lain cara remisi, yang aktif terutama di hati, betaine adalah donor dari kelompok metil, dan reaksi dikatalisis oleh betaing sistein metil transferase (CBS) dengan partisipasi pyridoxal-5'-fosfat, turunan dari vitamin B₆. Vitamin B₆ juga diperlukan untuk konversi sistationin menjadi sistein dan asam a-ketobutirat.

Total kadar HZ plasma dalam plasma darah (GHG) meningkat seiring bertambahnya usia, lebih sedikit pada wanita dibandingkan pada pria pada usia subur, dan meningkat setelah menopause. Faktor utama yang menentukan kadar GHC dalam plasma darah adalah diet (konsumsi vitamin B₁₂, B₆ dan asam folat) dan fungsi ginjal; faktor lain yang kurang jelas adalah merokok, hipertensi arteri, hiperkolesterolemia, aktivitas fisik, minum kopi dan alkohol [1,2].

Penyebab paling umum dari hyperhomocysteinemia akut (ditandai dengan kadar OGT puasa di atas 100 μmol / L) adalah ketidakcukupan enzim CBS yang homozigot, yang memiliki sekitar 1 dari 335.000 orang dalam populasi manusia. Orang yang terkena mengembangkan sindrom klasik homocystinuria, ditandai dengan ectopia lensa mata. penyakit kerangka, penyakit pembuluh darah prematur, tromboemboli dan gangguan mental. Sekitar 5-10% kasus hiperhomosisteinemia akut disebabkan oleh cacat remetilasi herediter [3].

Bentuk-bentuk hyperhomocysteinemia yang diekspresikan secara moderat (GOC pada saat perut kosong dari 15 hingga 100 μmol / l) ditemukan pada orang-orang yang secara fenotip normal dengan cacat genetik, cacat yang didapat, atau, lebih sering, sebagai hasil dari kombinasi keduanya. Cacat herediter terkait dengan hiperhomosisteinemia sedang menyebabkan penurunan sekitar 50% dalam aktivitas enzim yang sesuai, seperti dalam kasus heteroziggositas dari defisiensi PACS atau MTHFR, yang total prevalensi dalam populasi adalah 0,4-1,5% [3]. Cacat herediter lain yang terkait dengan penurunan 50% dalam aktivitas enzim ditandai dengan adanya mutan MTHFR termolabil [1,2], yang disebabkan oleh substitusi C homozygous dari C untuk T pada nukleotida 677 dari gen pengkode, yang mengubah kodon untuk alanin menjadi yang sesuai untuk valin. Prevalensi homozigositas untuk mutasi C677T adalah antara 5% dan 20% pada individu berkebangsaan Kaukasia. Peningkatan moderat pada level GHC tidak terdeteksi pada semua individu dengan defek herediter yang menyebabkan penurunan 50% aktivitas enzim yang sesuai, menunjukkan bahwa faktor-faktor lain dapat memengaruhi manifestasi fenotipik mereka, seperti kadar folat darah [1, 2].

Penyebab didapatnya hyperhomocysteinemia adalah defisiensi folat, cobalamin, dan piridoksin (yang merupakan kosubstrat esensial atau kofaktor untuk metabolisme HZ), gagal ginjal kronis, dan penggunaan obat yang berinteraksi dengan metabolisme HZ, seperti teofilin, metotreksat, dan lainnya, [1,2].

Sekitar 70% GC dalam plasma terikat pada albumin, 30% dioksidasi menjadi disulfida, dan hanya sekitar 1% yang hadir sebagai homosistein bebas. Untuk mengukur kandungan GHC total dalam plasma, deproteinisasi sampel segera diperlukan untuk menghindari pengikatan bertahap terhadap protein plasma, dan metode penentuan yang sangat sensitif. Oleh karena itu, sebelum penemuan homocysteine ​​yang berhubungan dengan protein, diagnosis peningkatan kadar plasma yang moderat sangat sulit. Untuk alasan ini, studi epidemiologis awal pada prevalensi hiperhomosisteinemia sedang pada pasien sehat dan sakit didasarkan pada pengukuran tingkat HZ setelah pemuatan oral dengan metionin, yang sementara meningkatkan tingkat HZ dalam plasma. Dengan diperkenalkannya metode untuk mengukur HZ dalam darah, yang melibatkan pemrosesan sampel oleh agen pereduksi, menjadi nyata untuk mengukur levelnya dalam darah puasa untuk membedakan perbedaan antara orang normal dan pasien dengan gangguan metabolisme ringan. Metode modern untuk menentukan kadar GC plasma dalam plasma darah termasuk penggunaan spektroskopi massa - kromatografi gas dan kromatografi cair resolusi tinggi dengan deteksi fluorimetri atau elektrokimia [4]. Baru-baru ini, kit immunoassay enzim komersial telah dijual, yang akan mengukur tingkat GHC di laboratorium klinis non-spesialis [5].

Uji Beban Metionin

Pengukuran kadar HZ plasma setelah 4 hingga 8 jam setelah pemberian metionin standar (3,8 g / m 2 permukaan atau 0,1 g / kg berat badan) meningkatkan perbedaan antara nilai normal dan pada individu dengan perubahan metabolisme GC yang moderat. [6-11]. Nilai normal kadar GHC pada individu sehat adalah nilai yang melebihi batas atas 95% dari frekuensi distribusi nilai-nilai indikator dalam kelompok pasien yang berubah-ubah, yang sesuai dengan perut kosong sekitar 15 μm Hz / l plasma darah. Kisaran normal sangat bervariasi pada populasi yang berbeda, misalnya, dalam populasi dengan asupan vitamin yang memadai, batas atas nilai normal mungkin lebih rendah - 12 μmol / L. Karena seks mempengaruhi kadar GHC dalam plasma darah, nilai yang berbeda digunakan sebagai nilai normal pada pria dan wanita. Nilai referensi dari konten oHz di bawah pemuatan metionin kurang didefinisikan secara luas.

Hyperhomocysteinemia pada penyakit atherothrombotic

Pada tahun 1969, McCully pertama kali melaporkan adanya lesi aterosklerotik yang jelas pada pasien dengan homocystinuria dan menyarankan adanya hubungan patogenetik antara hyperhomocysteinemia dan atherogenesis [12]. Beberapa studi epidemiologis telah mengkonfirmasi hipotesis awal McCully, menunjukkan bahwa hiperhomosisteinemia sedang juga dikaitkan dengan peningkatan risiko pengembangan penyakit arteri [1,2].

Studi studi kasus

Pada tahun 1976, Wilcken dan Wilcken menunjukkan untuk pertama kalinya bahwa pasien dengan penyakit jantung memiliki peningkatan konsentrasi sistein homocysteine ​​disulfida plasma setelah pengujian dengan pemuatan metionin [13]. Sejumlah peneliti lain melaporkan peningkatan kadar berbagai jenis HCs sebelum dan setelah pemuatan dengan metionin dalam kelompok pasien dengan atherothrombosis (penyakit jantung koroner, serebrovaskular, dan penyakit arteri perifer oklusif) [1,2].

Sebuah analisis mendalam dari 27 studi yang diterbitkan sebelum 1994, terutama menggunakan metode "case-control", menunjukkan bahwa rasio perbedaan total dalam kualitas penilaian risiko relatif pada pasien dengan hyperhomocysteinemia adalah 1,7 (1,5-1,9 pada 95 % confidence interval) untuk penyakit jantung, 2.5 (2.0-3.0) untuk penyakit serebrovaskular dan 6.8 (2.9-15.8) untuk penyakit arteri perifer oklusif (14). Untuk setiap peningkatan konsentrasi GHC 5 µmol / L, peningkatan risiko pengembangan penyakit jantung tercatat sekitar 40%. Hubungan hyperhomocysteinemia dengan penyakit oklusif tetap signifikan secara statistik, setelah memperhitungkan faktor risiko yang diketahui seperti merokok, kolesterol, hipertensi, dan diabetes.

Sejak itu, banyak penelitian telah diterbitkan, yang sebagian besar mengkonfirmasi hubungan hiperhomosisteinemia dengan penyakit kardiovaskular. Di antara mereka, sebuah studi gabungan dari banyak pusat di 750 pasien dengan penyakit vaskular dan 800 orang kontrol, mengkonfirmasi bahwa hyperhomocysteinemia dikaitkan dengan risiko peringkat penyakit vaskular, yang mungkin berhubungan dengan faktor risiko lain atau independen dari seperti merokok atau hiperkolesterolemia [11]. Selain itu, pada kedua jenis kelamin, kadar GHC meningkat pada perokok dan pasien dengan hipertensi [11]. Analisis data terbaru dari studi yang sama juga mengungkapkan penurunan 10% dalam konsentrasi folat dalam eritrosit dan vitamin B₆ sebesar 20% dibandingkan dengan tingkat kontrol orang [15]. Untuk folat, ini sebagian disebabkan oleh konten GHC yang tinggi. Sebaliknya, hubungan antara vitamin B₆ dan risiko patologi vaskular tidak tergantung pada level GHC sebelum dan setelah pemuatan dengan metionin [11].

Studi Lintas Bagian

Banyak penelitian telah melaporkan korelasi antara tingkat GHC dan ketebalan dinding arteri, diukur dengan metode B-ultrasound pada individu tanpa tanda-tanda klinis aterosklerosis. Hubungan ditemukan antara tingkat HZ dan derajat aterosklerosis di aorta, karotis, arteri koroner dan perifer [1,2].

Sejauh ini, 14 makalah telah diterbitkan pada studi prospektif tentang hubungan antara tingkat GHC dan risiko pengembangan penyakit kardiovaskular pada individu yang sehat pada saat pemeriksaan awal mereka. Hasil penelitian ini bertentangan. Tujuh dari mereka menunjukkan hubungan yang signifikan secara statistik dari hyperhomocysteinemia dengan risiko kejadian kardiovaskular di masa depan, tetapi di 7 lainnya tidak mungkin untuk menunjukkan ketergantungan seperti itu (Tabel 1).

Studi prospektif (kelompok "kontrol kasus") kadar kadar homosistein dalam plasma darah dan risiko pembentukan penyakit aterothrombotik pada individu sehat

Penyakit Jantung Koroner pada Lansia ".-1996.- P. 83

# Positif = hubungan yang bermakna secara statistik dari homocysteinemia tinggi dengan peningkatan risiko trombosis arteri.

* Pasien yang terdaftar pada 1986-1987; penyebab kematian ditentukan pada otopsi sebelum 1989 dan pemeriksaan dari semua pasien keluar dari

rumah sakit hingga 31 Desember 1990.

** Pasien yang terdaftar antara Desember 1973 dan Februari 1976; pengamatan infark miokard non-fatal dilakukan sebelum 28 Februari 1982; pasien yang meninggal karena infark miokard sebelum 31 Desember 1990

Sebuah studi prospektif pasien dengan penyakit arteri koroner yang mapan menunjukkan peringkat yang kuat dan hubungan yang signifikan secara statistik antara GHC dan kematian total, yang tidak tergantung pada faktor risiko lain [16]. Ketika penyakit kardiovaskular menjadi penyebab kematian, rasio antara tingkat GHC dan kematian bahkan lebih kuat. Analisis oleh subkelompok tidak mengungkapkan hubungan dengan usia, jenis kelamin, kadar kolesterol serum, merokok, tekanan darah dan kadar kreatinin serum. Dalam sebuah studi pada 337 pasien dengan lupus sistemik, Petri et al. [17] menemukan bahwa konsentrasi GHC tinggi secara signifikan terkait dengan stroke (rasio perbedaan 2,24; interval kepercayaan 95% 1,22-4,13) dan kejadian trombosis arteri (3,71; 1,96-7,13). Ketergantungan tetap signifikan secara statistik setelah memperhitungkan faktor risiko yang diidentifikasi.

Pada pasien dengan gagal ginjal kronis, tingkat HRC meningkat secara nyata. Pada pasien setelah dialisis peritoneum atau hemodialisis, ditunjukkan bahwa rasio risiko untuk pasien tidak fatal dan fatal dengan penyakit kardiovaskular adalah: dari 3,0 hingga 4,4, dengan tingkat GHC pada kuartal atas dari distribusi frekuensi, dan dengan tingkat GHC di tiga terendah. distribusi kuartal [18]. Risiko relatif untuk komplikasi kardiovaskular, termasuk kematian, meningkat sebesar 1% untuk setiap μmol / l peningkatan konsentrasi GHC (regresi peringkat 1,01; dengan interval kepercayaan 95% 1,00-1,01) [19].

Akhirnya, sebuah studi prospektif tentang hubungan antara hyperhomocysteinemia dan risiko penyakit arteri pada orang sehat setelah pengacakan menghasilkan hasil yang bertentangan. Di antara penjelasan yang mungkin untuk perbedaan mungkin: pengaruh faktor keturunan, perbedaan nutrisi dan profil risiko kardiovaskular yang berbeda.

Mempelajari kelainan genetik pertukaran homocysteine ​​menggunakan "case control"

Dua penelitian telah menunjukkan bahwa pada individu dengan mutasi heterozigot gen CBS, tidak ada peningkatan risiko pengembangan penyakit kardiovaskular yang terdeteksi [20, 21]. Sebaliknya, kekurangan CBS homozigot (mutasi C677T homozigot MTHFR) dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit kardiovaskular tiga kali lipat [21]. Kemudian, beberapa penelitian tambahan diterbitkan mengenai tingkat mutasi C677T dari enzim MTHFR pada penyakit kardiovaskular. Analisis mendalam tidak mengungkapkan perbedaan antara pasien dan individu kontrol, baik dalam frekuensi alel atau dalam frekuensi homozigot mutan [22,23].

Kurangnya hubungan antara faktor genetik hyperhomocysteinemia dan risiko kardiovaskular jelas bertentangan dengan hasil studi hyperhomocysteinemia menggunakan metode case-control untuk penyakit kardiovaskular. Beberapa penjelasan telah dibuat untuk ini [1], tetapi paradoks ini mempertanyakan hipotesis tentang adanya hubungan sebab akibat antara hyperhomocysteinemia dan penyakit kardiovaskular.

Hyperhomocysteinemia pada trombosis vena

Studi studi kasus

Hubungan hiperhomosisteinemia sedang dengan trombosis vena ditunjukkan oleh Falcon et al. pada tahun 1994 [8], sementara penyebab trombofilia bawaan atau didapat dikeluarkan. Pada semua kecuali satu dari pasien ini, penyebab yang didapat dari hiperhomosistinemia (defisiensi folat dan vitamin B) dikeluarkan.₁₂ ). Setelah pemuatan oral dengan metionin, sejumlah besar pasien dengan metabolisme GHC abnormal terdeteksi daripada dengan pengukuran langsung tingkatnya dalam serum darah puasa. Pada tahun 1995, data dipublikasikan tentang hubungan antara hiperhomosisteinemia dan trombosis vena pada pasien dengan riwayat trombosis vena berulang [24]. Dalam penelitian ini, kemungkinan diagnostik serupa ditunjukkan untuk menentukan GRK pada perut kosong dan setelah pemuatan dengan metionin. Perlu dicatat, bagaimanapun, hasil dari kedua metode ini tidak selalu bersamaan: pada beberapa pasien kandungan GHC yang abnormal ditemukan setelah pemuatan dengan metionin, dan tingkat GHC normal dan sebaliknya. Dengan demikian, dalam penelitian ini, ditunjukkan bahwa kombinasi dari dua tes mengidentifikasi lebih banyak pasien dengan gangguan metabolisme GTC daripada masing-masing tes secara terpisah. Oleh karena itu, untuk penyaringan laboratorium trombofilia, perlu untuk mengukur tingkat GHC dalam plasma baik sebelum dan sesudah pemuatan oral dengan metionin [10]. Kemudian, prevalensi tinggi hyperhomocysteinemia ditemukan pada pasien dengan manifestasi pertama trombosis vena dalam pada ekstremitas bawah [25,26]. Berbeda dengan trombosis arteri, histogram distribusi frekuensi kadar GHC, diperoleh dengan mempelajari hubungan GHC dengan risiko trombosis vena dalam ekstremitas bawah, menunjukkan adanya efek ambang batas [24]. Baru-baru ini, telah ditunjukkan bahwa rasio perbedaan pada pasien dengan trombosis vena dengan hyperhomocysteinemia adalah 2,5 [27,28].

Apakah hyperhomocysteinemia dikaitkan dengan peningkatan risiko hanya mengembangkan trombosis vena, atau ketika dikombinasikan dengan faktor risiko bawaan lainnya, tetap menjadi subjek kontroversi, meskipun sebagian besar fakta sekarang menunjukkan bahwa risiko trombosis yang terkait dengan hyperhomocysteinemia tidak tergantung pada adanya anomali dalam sistem antikoagulan alami.. Dalam tiga makalah, ditunjukkan bahwa hyperhomocysteinemia dikaitkan dengan trombosis vena bahkan setelah dikeluarkan dari analisis pasien dengan faktor risiko bawaan yang diketahui, seperti ketidakcukupan inhibitor koagulasi alami dan resistensi terhadap Leiden faktor V [8,25,26] (Tabel 2).

Studi tentang hyperhomocysteinemia dengan penggunaan "case-control" untuk trombosis vena.

Angka dengan hyperhomocysteinemia

# Positif = hubungan yang bermakna secara statistik dari kadar homosistein plasma yang tinggi dengan peningkatan risiko trombosis arteri.

Dalam sebuah studi gabungan prospektif dari sejumlah pusat medis, baru-baru ini telah ditunjukkan bahwa risiko tromboemboli vena berulang lebih tinggi pada pasien dengan hyperhomocysteinemia dibandingkan pada pasien dengan kadar GHC normal [32].

Penelitian dengan penggunaan "case-control" untuk gangguan metabolisme genetik HZ

Pada pasien dengan trombosis vena, prevalensi MTHFR mutan homozigot C677T di antara pasien dan kontrol adalah sama [2].

Apakah hyperhomocysteinemia merupakan faktor risiko trombosis arteri dan vena?

Demonstrasi hubungan antara hyperhomocysteinemia dan trombosis terungkap terutama dengan menggunakan teknologi case-control dan studi cross-sectional, yang secara konsisten menunjukkan bahwa pasien dengan episode penyakit arteri atau vena oklusif memiliki tingkat GHC yang lebih tinggi daripada orang sehat. Namun, studi prospektif orang sehat pada awal survei menghasilkan hasil yang bertentangan.

Selain itu, penelitian ini mendukung konsep bahwa hyperhomocysteinemia terkait dengan perkembangan kejadian tromboemboli. Untuk mengatasi masalah hyperhomocysteinemia sebagai faktor risiko independen untuk pengembangan penyakit trombotik arteri dan vena, studi prospektif dengan penggunaan obat-obatan yang menurunkan tingkat OHz dalam plasma darah diperlukan.

Dalam studi yang menggunakan metode "kontrol kasus" dan studi "cross-section", sebelumnya ditunjukkan bahwa hyperhomocysteinemia yang lemah atau sedang dikaitkan dengan peningkatan risiko trombosis arteri dan vena. Di sisi lain, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk secara tegas menentukan apakah hyperhomocysteinemia merupakan faktor risiko penyebab trombosis, terutama untuk vena. Pada saat yang sama, studi prospektif populasi lebih baik mengungkapkan hubungan antara kadar GHC yang tinggi dan manifestasi trombosis. Yang paling penting adalah uji coba secara acak menggunakan plasebo, serta menggunakan metode double-blind mengevaluasi efektivitas vitamin untuk risiko trombosis. Ini akan menentukan apakah hubungan antara hyperhomocysteinemia dan trombosis adalah kausal [28], tetapi juga akan memberikan dorongan untuk pencegahan komplikasi tromboemboli.

Hyperhomocysteinemia

Hyperhomocysteinemia adalah kondisi patologis, diagnosis tepat waktu yang, dalam banyak kasus, memungkinkan Anda meresepkan perawatan sederhana, murah, efektif dan aman yang mengurangi risiko banyak penyakit yang mengancam jiwa dan komplikasi puluhan kali.

Homocysteine ​​adalah produk dari konversi metionin, salah satu dari delapan asam amino esensial. Kofaktor konversi jalur metabolisme metionin dalam tubuh adalah vitamin, yang paling penting adalah asam folat (B9), piridoksin (B6), cyancobalamin (B12) dan riboflavin (B1).

Homocysteine ​​memiliki efek toksik yang nyata pada sel. Untuk melindungi sel dari efek merusak homocysteine, ada mekanisme khusus untuk mengeluarkannya dari sel ke dalam darah. Jika kelebihan homocysteine ​​muncul di dalam tubuh, itu menumpuk di dalam darah, dan permukaan bagian dalam pembuluh menjadi situs utama dari efek merusak zat ini. Hyperhomocysteinemia menyebabkan kerusakan dan aktivasi sel-sel endotel (sel-sel pembuluh darah), yang secara signifikan meningkatkan risiko trombosis. Tingginya kadar homosistein menyebabkan "stres oksidatif", meningkatkan agregasi trombosit dan menyebabkan aktivasi kaskade koagulasi, yang mengarah pada gangguan vasodilatasi yang bergantung pada endotelium dan stimulasi proliferasi sel otot polos.

Dengan demikian, hyperhomocysteinemia memiliki efek buruk pada mekanisme pengaturan tonus pembuluh darah, metabolisme lipid dan kaskade koagulasi, perkembangan berbagai penyakit pembuluh darah.

Penyebab meningkatnya kadar homocysteine ​​dalam darah

Penyebab paling umum dari peningkatan kadar homocysteine ​​adalah kekurangan vitamin - kekurangan asam folat dan vitamin B6, B12 dan B1. Salah satu penyebab utama defisiensi vitamin adalah penyakit pada saluran pencernaan, disertai dengan pelanggaran penyerapan vitamin (sindrom malabsorpsi).

Konsumsi kopi dalam jumlah besar (lebih dari 6 gelas per hari) adalah salah satu faktor yang meningkatkan kadar homocysteine ​​dalam darah.

Perokok memiliki kecenderungan yang meningkat terhadap hyperhomocysteinemia.

Konsumsi alkohol dalam jumlah kecil dapat mengurangi tingkat homocysteine, dan sejumlah besar alkohol berkontribusi pada pertumbuhan homocysteine ​​dalam darah.

Kadar homocysteine ​​sering meningkat dengan gaya hidup yang tidak banyak bergerak. Olahraga ringan membantu mengurangi tingkat homocysteine ​​dengan hyperhomocysteinemia.

Sejumlah obat (metotreksat, antikonvulsan, dinitrogen oksida, metformin, antagonis reseptor H2, aminofilin) ​​memengaruhi kadar homosistein.

Efek buruk dapat memiliki kontrasepsi hormonal. Namun, data ini tidak mengkonfirmasi semua peneliti.

Beberapa penyakit bersamaan (gagal ginjal, penyakit tiroid, diabetes mellitus, psoriasis, dan leukemia) berkontribusi pada peningkatan kadar homocysteine.

Penyebab penting dari hyperhomocysteinemia adalah kelainan enzim herediter yang terlibat dalam metabolisme metionin. Untuk mengubah kelebihan homosistein menjadi metionin, diperlukan konsentrasi tinggi asam folat aktif. Mutasi homozigot dari gen reduktase methyltetrahydrofolate mengurangi aktivitas enzim sebesar 50%, menghasilkan hiperhomosisteinemia sedang persisten. Cacat genetik umum lainnya yang mengarah ke hyperhomocysteinemia adalah mutasi gen cystathionesintase. Mutasi gen homozigot ini menyebabkan lesi vaskular yang parah pada usia muda dan kematian dini pasien akibat aterosklerosis dan komplikasi trombotik.

Penyakit Hyperhomocysteinemia

Penyakit kardiovaskular

Sampai saat ini, patologi sistem kardiovaskular tetap menjadi penyebab utama morbiditas dan mortalitas di antara populasi di seluruh dunia. Homocysteine ​​adalah penanda independen mortalitas kardiovaskular tinggi, sebanding dengan hiperkolesterolemia dan tekanan darah tinggi.

Studi yang dilakukan pada kohort besar puluhan ribu orang secara meyakinkan menunjukkan peran peningkatan kadar homosistein sebagai faktor risiko independen untuk aterosklerosis, komplikasi trombotiknya, penyakit jantung koroner, stroke, penyakit pembuluh darah iskemik pada ekstremitas bawah, trombosis vena, pengembangan restenosis arteri setelah angioplasti. Selain itu, banyak penelitian telah menunjukkan pengurangan risiko penyakit terkait atau komplikasi ketika menggunakan terapi yang mengurangi tingkat homocysteine.

Menurut penelitian klinis, peningkatan konsentrasi homosistein plasma 5 µmol / L meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular dan mortalitas total sebesar 1,3-1,7 kali (kandungan normal homocysteine ​​adalah 5-15 µmol / l pada pria, 5-12 µmol / l pada wanita).
Peningkatan keseluruhan risiko penyakit akibat hiperhomosisteinemia untuk risiko kardiovaskular adalah 70%, risiko mengembangkan lesi serebrovaskular adalah 150%, dan risiko obstruksi vaskular perifer meningkat 6 kali. Hubungan hyperhomocysteinemia dengan perkembangan pikun (penyakit Alzheimer) dibahas.

Patologi kehamilan

Microthrombosis dan gangguan sirkulasi menyebabkan sejumlah komplikasi kebidanan. Implantasi dan sirkulasi fetoplacental yang terganggu menyebabkan kegagalan reproduksi - keguguran dan infertilitas karena cacat pada implantasi embrio. Pada tahap akhir kehamilan, hyperhomocysteinemia adalah penyebab insufisiensi plasenta kronis dan hipoksia janin kronis. Hal ini menyebabkan kelahiran anak-anak dengan berat badan rendah dan cadangan fungsional berkurang, perkembangan komplikasi pada periode neonatal.

Hyperhomocysteinemia dapat menjadi salah satu penyebab umum mikroangiopati pada paruh kedua kehamilan, bermanifestasi sebagai toksikosis lanjut (preeklampsia) dengan perkembangan kondisi yang parah dan seringkali tidak dapat dikendalikan, kadang-kadang membutuhkan persalinan dini. Kelahiran bayi prematur yang belum matang dalam kasus-kasus ini disertai dengan kematian bayi yang tinggi dan komplikasi neonatal yang sering.

Homocysteine ​​lewat dengan bebas melalui plasenta dan mungkin memiliki efek teratogenik dan fetotoksik. Telah terbukti bahwa hyperhomocysteinemia adalah salah satu penyebab malformasi janin (khususnya, anencephaly dan spinal bifida).

Hyperhomocysteinemia dapat disertai dengan perkembangan reaksi autoimun sekunder dan saat ini dianggap sebagai salah satu penyebab sindrom antifosfolipid. Faktor autoimun dapat mengganggu perkembangan normal kehamilan dan setelah menghilangkan kadar homosistein yang tinggi.

Diagnosis hyperhomocysteinemia

Untuk mendiagnosis hyperhomocysteinemia, kadar homocysteine ​​darah ditentukan. Kadang-kadang tes beban dengan metionin digunakan (penentuan tingkat homosistein pada perut kosong dan setelah pemuatan dengan metionin). Ketika tingkat tinggi homosistein terdeteksi dalam darah, perlu untuk melakukan tes yang mendeteksi faktor risiko lain untuk pengembangan komplikasi vaskular dan kebidanan.

Sebuah studi tentang kandungan homocysteine ​​dapat dilakukan sebagai penapisan pada orang-orang yang secara praktis sehat untuk mengidentifikasi kelompok-kelompok yang berisiko tinggi terkena penyakit kardiovaskular dan untuk mengambil langkah-langkah pencegahan untuk mengurangi risiko ini.

Analisis homocysteine ​​berguna pada diabetes mellitus dengan kecenderungannya pada komplikasi vaskular.

Mengingat keseriusan efek yang mungkin dari hyperhomocystemia selama kehamilan, disarankan untuk memeriksa tingkat homocysteine ​​untuk semua wanita yang mempersiapkan kehamilan.

Adalah wajib untuk menentukan tingkat homocysteine ​​pada pasien dengan komplikasi kebidanan sebelumnya dan pada wanita yang kerabatnya mengalami stroke, serangan jantung dan trombosis sebelum usia 45-50 tahun.

Pengobatan hyperhomocysteinemia

Ketika hyperhomocysteinemia terdeteksi, terapi yang dipilih secara khusus dengan dosis tinggi asam folat dan vitamin kelompok B (B6, B12, B1) dilakukan.

Karena keadaan kekurangan vitamin sering dikaitkan dengan gangguan penyerapan vitamin dalam saluran pencernaan, pengobatan biasanya dimulai dengan pemberian vitamin B intramuskuler. Setelah mengurangi tingkat homocysteine ​​menjadi normal (5-15 μmol / l), dosis pemeliharaan vitamin per os ditentukan..

Perawatan tersebut ditandai dengan tidak adanya efek samping, dan di samping itu, itu jauh lebih murah daripada farmakoterapi dari faktor-faktor risiko seperti hipertensi dan hiperlipidemia.

Hyperhomocysteinemia

Hyperhomocysteinemia adalah fenomena kompleks yang terjadi dalam tubuh manusia dengan partisipasi berbagai faktor, termasuk genetik, yang mempengaruhi proses-proses tertentu dalam pembuluh.

Apa itu hyperhomocysteinemia

Hyperhomocysteinemia menyiratkan sejumlah besar zat homocysteine ​​tertentu dalam darah. Biasanya, itu terbentuk dari salah satu asam amino metionin esensial, kemudian restrukturisasi alami yang diperlukan dan pengembangan terbalik terjadi, setelah itu metionin diperoleh lagi.

Ketika kegagalan yang tidak direncanakan terjadi, isi komponen ini dalam darah mulai tumbuh, memiliki efek yang tidak diinginkan pada pembuluh darah. Ini menyebabkan sejumlah patologi dalam sistem kardiovaskular, yang juga merupakan titik negatif selama kehamilan, karena aliran nutrisi ke janin terganggu.

Lakukan tes darah untuk mendeteksi keberadaan atau kecenderungan yang jelas untuk hyperhomocysteinemia, terutama jika Anda merencanakan kehamilan.

Rata-rata, darah mengandung 5-15 mmol / l homocysteine. Meningkatkan nilai ini bahkan dengan 5 unit tidak lulus tanpa jejak, dan pada nilainya 100 mmol / l di dinding pembuluh darah lapisan yang melapisi mereka dari dalam rusak, yang menyebabkan pembentukan mikrotrombi dan gangguan sirkulasi cairan ini yang membawa kehidupan. Penyimpangan tersebut berkontribusi pada munculnya masalah dengan pembuluh darah, termasuk aterosklerosis, perkembangan stroke dan patologi lainnya yang dapat berbahaya selama kehamilan.

Penyebab

Dengan strukturnya, homocysteine ​​bukanlah protein, dengan makanan sangat mustahil untuk mendapatkannya. Nilainya meningkat mungkin karena penurunan asupan makanan asam folat dan vitamin kelompok B: piridoksin (B6), sianokobalamin (B12), tiamin (B1). Dalam zat-zat inilah komponen plasma ini perlu berubah menjadi metionin yang berguna. Kekurangan mereka adalah penyebab pertama patologi ini, tergantung pada diet dan kerja ginjal.

Agar tidak mengganggu konversi dari homosistein menjadi metionin, cadangan vitamin ini harus terus diisi ulang.

Obat

Meskipun beberapa obat juga dapat memicu pertumbuhan zat ini:

• metotreksat, antagonis asam folat;
• obat yang diminum untuk penyakit autoimun;
• antikonvulsan.

Mengambil sejumlah obat dapat mengurangi tingkat homocysteine ​​dalam darah, yang dapat menyebabkan hyperhomocysteinemia atau kecenderungan untuk itu.

Cara hidup

Ditetapkan bahwa kecenderungan untuk hyperhomocysteinemia juga terjadi jika:

• minum lebih dari 6 cangkir kopi sehari;
• memimpin gaya hidup yang tak bergerak;
• penyalahgunaan alkohol;
• untuk merokok
• gunakan beberapa jenis kontrasepsi oral hormonal;
• gunakan obat yang menghambat asam folat;
• dengan penyakit ginjal, kelenjar tiroid, diabetes, psoriasis, leukemia.

Kecenderungan diucapkan

Orang-orang memiliki kecenderungan yang jelas untuk hyperhomocysteinemia:

• dengan anomali herediter enzim yang terlibat dalam proses metionin;
• kelainan gen di area ini;
• dengan adanya hipertensi;
• menderita kolesterol tinggi;
• yang dalam keluarga memiliki saudara yang menderita stroke, serangan jantung atau trombosis pada usia 45-50 tahun.

Masalah ini sangat akut pada ginekologi dan kebidanan, karena jika Anda mendekati waktu perencanaan kehamilan dengan benar, Anda akan meningkatkan peluang memiliki bayi yang sehat.

Gejala dan efek selama kehamilan

Hyperhomocysteinemia selama kehamilan karena gangguan peredaran darah menyebabkan sejumlah komplikasi pada periode awal:

• keguguran spontan;
• solusio plasenta;
• gestosis;
• gangguan atau penangkapan pertumbuhan embrio.

Dalam istilah selanjutnya mungkin:

• hipoksia janin;
• cacat perkembangannya;
• kelahiran anak dengan berat badan kecil dan berbagai komplikasi;
• kematian janin bayi;
• pengembangan trombosis, tromboemboli.

Hyperhomocysteinemia selama kehamilan dapat menyebabkan sejumlah komplikasi, sehingga perlu untuk lulus tes darah yang tepat untuk mengungkapkan kecenderungan penyakit atau keberadaannya bahkan pada tahap perencanaan.

Pada tahap perencanaan kehamilan, patologi ini mungkin menjadi penyebab infertilitas, karena dapat menyebabkan cacat yang mencegah implantasi normal embrio ke endometrium.

Untuk menghindari semua masalah di atas, sebelum hamil perlu lulus tes darah tidak hanya untuk infeksi dan penyakit pada sistem reproduksi, tetapi juga untuk tingkat homocysteine. Karena gejala-gejala hyperhomocysteinemia hampir tidak mungkin untuk dilacak, hanya analis yang mampu mendeteksi kegagalan yang serupa dalam tubuh.

Studi semacam ini terutama direkomendasikan untuk pasien yang di masa lalu sudah memiliki kelainan serupa dalam kehamilan dan rentan terhadap hiperhomosisteinemia.

Pengobatan hyperhomocysteinemia

Dengan semua kerumitan proses terjadinya masalah ini, pengobatan hyperhomocysteinemia bukanlah masalah besar bagi dokter. Prinsip utamanya: penggunaan nutrisi dalam dosis besar. Mengingat kekhususan kekurangan mereka, jelas bahwa penyerapan dana ini di perut mungkin terganggu.

Rejimen pengobatan rata-rata untuk hyperhomocysteinemia adalah sebagai berikut:

• asam folat diberikan 3-4 g per hari, dengan kursus, beberapa kali setahun atas kebijaksanaan dokter;
• vitamin B6, B12, B1 dibuat dengan 10-20 injeksi.

Ketika, dengan analitik kontrol, indeks homocysteine ​​mencapai 5-15 mmol / ml, mereka beralih ke dosis pemeliharaan dalam tablet. Seluruh proses medis dikendalikan oleh dokter dan dikoreksi olehnya, jika perlu.

Selama kehamilan, dosis kecil aspirin kadang-kadang diresepkan oleh ginekolog pengawas.

Diagnosis tepat waktu dari hyperhomocysteinemia dan penunjukan cara yang sederhana, murah, efektif dan aman ini, puluhan kali mengurangi risiko banyak penyakit dan komplikasi yang mengancam jiwa.

Konsultasikan dengan dokter dan resep perawatan untuk hyperhomocysteinemia.

Fitur gizi pada hyperhomocysteinemia

Untuk mengkonsolidasikan hasil positif dan mempertahankan homosistein pada tingkat yang tepat, dokter dapat merekomendasikan diet khusus, yang menyiratkan pengecualian produk-produk tersebut dari diet:

• kopi, teh (hitam dan hijau);
• keju cottage, produk susu;
• soba;
• daging merah (sapi, babi, domba);
• batasi konsumsi sereal - tidak lebih dari satu sendok makan sereal per hari.

Masukkan ke dalam produk menu Anda yang kaya akan vitamin di atas:

• bayam, salad;
• kacang hijau;
• kembang kol, brokoli;
• labu, wortel, kesemek;
• ikan;
• daging unggas.

Setelah menerima vitamin kompleks dalam jumlah yang cukup, homocysteine ​​akan berada dalam konsentrasi yang aman dan tidak diperlukan perawatan khusus.

Kesimpulan

Hyperhomocysteinemia adalah penyakit yang cukup berbahaya yang mengancam kehidupan anak selama kehamilan atau mengganggu proses pembuahan. Menurut statistik, mayoritas anak perempuan yang menyalahgunakan, misalnya, kopi atau merokok, memiliki kecenderungan untuk hyperhomocysteinemia. Gejala-gejala hyperhomocysteinemia tidak diucapkan, diagnosis menyiratkan pengujian. Ini jelas layak dilakukan pada tahap perencanaan kehamilan. Pengobatan hyperhomocysteinemia menyiratkan saturasi dengan komponen yang bermanfaat, yang dapat dipertahankan dengan dimasukkannya makanan tertentu dalam diet.

Hyperhomocysteinemia. Alasannya Gejala Diagnosis Perawatan

Hyperhomocysteinemia adalah proses multifaktorial yang melibatkan mekanisme genetik dan non-genetik. Penyebab hyperhomocysteinemia dapat diturunkan dan didapat. Faktor keturunan dapat dibagi menjadi kekurangan enzim dan kekurangan transportasi.

Homosistein terbentuk dari metionin melalui reaksi transmetilen. Enzim kunci dalam jalur metabolisme homocysteine ​​adalah enzim cystoionin beta-synthetase dan methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) di hadapan kofaktor pyridoxine dan cyanocobalamin dan, sebagai substrat, asam folat. Sebagai hasil dari mutasi gen, aktivitas enzim ini menurun dan jalur metabolisme transformasi homocysteine ​​terganggu, dan kandungannya dalam plasma meningkat.

Penurunan kandungan makanan pyridoxine, cyanocobalamin dan asam folat menyebabkan hyperhomocysteinemia tidak hanya pada pembawa homozigot, tetapi juga pada orang tanpa mutasi gen MTHFR.

Kandungan normal homocysteine ​​dalam plasma adalah 5–16 µmol / L. Peningkatan level homocysteine ​​hingga 100 µmol / l disertai dengan homocysteinuria.

Hyperhomocysteinemia dan cacat dalam pengembangan sistem saraf pusat embrio dipelajari dengan baik dan menjelaskan bagaimana dan mengapa pengobatan dengan asam folat dapat mengurangi kejadiannya. Hyperhomocysteinemia dikaitkan dengan patologi kebidanan seperti kebiasaan kehilangan kehamilan awal, awal timbulnya preeklampsia, solusio plasenta, retardasi pertumbuhan intrauterin. Pada saat yang sama, I. Martinelli et al. (2000) tidak menemukan hubungan antara kematian janin terlambat dan hyperhomocysteinemia.

Dipercaya bahwa hyperhomocysteinemia dapat menyebabkan kerusakan endotelium akibat gangguan reaksi redoks, peningkatan radikal bebas dan berkurangnya kadar oksida nitrat karena efek pada aktivasi faktor koagulasi (faktor jaringan dan faktor XII) dan / atau penghambat pembekuan darah.

Hyperhomocysteinemia sebagai faktor etiologis defisiensi reproduksi pada trombofilia

Dalam beberapa tahun terakhir, ada bukti peran penting hiperhomosisteinemia dalam patogenesis komplikasi mikrosirkulasi dan trombotik pada berbagai penyakit, termasuk dalam praktik kebidanan. Hyperhomocysteinemia saat ini dianggap sebagai faktor risiko untuk sejumlah komplikasi kebidanan, seperti keguguran berulang, infertilitas karena cacat implantasi janin, gestosis, pelepasan prematur dari plasenta yang biasanya terletak di lokasi, kematian janin sebelum lahir, trombosis dan tromboemboli. Seiring dengan beberapa gangguan metabolisme lainnya, hyperhomocysteinemia adalah faktor risiko independen untuk pengembangan aterosklerosis dan berbagai komplikasi terkait trombo.

Homocysteine ​​adalah asam amino yang mengandung belerang yang disintesis di dalam tubuh dari asam amino esensial metionin melalui reaksi transmetilasi, dengan metionin pertama-tama diubah menjadi metionin "aktif". Selanjutnya, gugus metil dari metionin dipindahkan ke senyawa, yang dimetilasi untuk membentuk S-adenosylhomocysteine. Homosistein yang dihasilkan dapat dikonversi kembali menjadi metionin, baik dengan metilasi ulang atau dengan transsulfurisasi menjadi sistein.

Homocysteine ​​bukan elemen struktural protein, dan karena itu tidak masuk ke dalam tubuh dengan makanan. Satu-satunya sumbernya adalah metionin. Jalur metabolisme homosistein membutuhkan partisipasi vitamin (folat, vitamin B₆ dan B₁₂, flavin adenine dinucleotides) sebagai kofaktor atau substrat enzim. Untuk mengubah kelebihan homosistein menjadi metionin, diperlukan konsentrasi tinggi dari asam folat aktif, 5-metiltratrahidrofolat. Enzim utama yang mengubah asam folat menjadi bentuk aktifnya adalah 5.10 metilenetetrahidrofolat reduktase. Enzim sistationin sintetase (CBS) diperlukan untuk konversi homosistein menjadi sistein melalui reaksi transsulfurisasi. Kofaktor CBS adalah pyridoxal phosphate (vitamin B₆).

Metabolisme homocysteine ​​intraseluler.

Jika tidak mungkin untuk sepenuhnya homilisasi homocysteine ​​atau mengubahnya menjadi sistein, keadaan hyperhomocysteinemia berkembang.

Hyperhomocysteinemia sendiri adalah proses multifaktorial, yang melibatkan aspek genetik dan non-genetik dari metabolisme homocysteine. Kandungan normal homocysteine ​​dalam plasma darah adalah 5-12 μmol / l. Tingkat sedikit hiperhomosisteinemia adalah 15-30 μmol / l, tingkat rata-rata - 31-100 µmol / l. dan berat lebih dari 100 μmol / l.

Selama hidup, konsentrasi homocysteine ​​dalam darah berangsur-angsur meningkat. Sebelum pubertas, kadar homocysteine ​​pada anak laki-laki dan perempuan hampir sama (sekitar 5 μmol / L). Selama pubertas, tingkat homocysteine ​​meningkat menjadi 6-7 μmol / l, pada anak laki-laki, peningkatan ini lebih jelas dibandingkan pada anak perempuan. Pada orang dewasa, tingkat homocysteine ​​bervariasi di wilayah 10-11 μmol / ml, pada pria angka ini biasanya lebih tinggi daripada wanita. Dengan bertambahnya usia, tingkat homocysteine ​​secara bertahap meningkat, dan pada wanita tingkat peningkatan ini lebih tinggi daripada pria. Peningkatan bertahap kadar homosistein dengan bertambahnya usia dijelaskan oleh penurunan fungsi ginjal, dan kadar homosistein yang lebih tinggi pada pria - oleh massa otot yang lebih besar.

Kadar homosistein dalam darah dapat meningkat karena berbagai alasan. Salah satu faktornya adalah meningkatnya asupan metionin dari makanan. Oleh karena itu, selama kehamilan, penunjukan tambahan tablet metionin, masih dilakukan oleh beberapa dokter, harus dilakukan dengan hati-hati dan di bawah kendali kadar homocysteine. Penyebab paling umum dari peningkatan kadar homocysteine ​​adalah keadaan kekurangan vitamin. Tubuh sangat sensitif terhadap kekurangan asam folat dan vitamin B₆, Masuk₁₂ dan B₁. Perokok memiliki kecenderungan yang meningkat terhadap hyperhomocysteinemia. Konsumsi kopi dalam jumlah besar adalah salah satu faktor paling kuat yang berkontribusi terhadap peningkatan kadar homosistein dalam darah. Untuk individu yang minum lebih dari 6 cangkir kopi per hari, tingkat homocysteine ​​adalah 2-3 μmol / l lebih tinggi dari yang bukan peminum kopi. Diasumsikan bahwa efek negatif dari kafein pada tingkat homocysteine ​​dikaitkan dengan perubahan fungsi ginjal, dan di sisi lain, melalui interaksi dengan vitamin B₆ (mengurangi levelnya). Kadar homocysteine ​​sering meningkat dengan gaya hidup yang tidak banyak bergerak. Olahraga ringan membantu mengurangi tingkat homocysteine ​​dengan hyperhomocysteinemia. Konsumsi alkohol dalam jumlah kecil dapat mengurangi tingkat homocysteine, dan alkohol dalam jumlah besar berkontribusi pada pertumbuhan homocysteine ​​dalam darah (penghambatan methionine synthetase dengan acetaldehyde, penurunan tingkat folat, vitamin B₁₂ dan / atau B₆).

Tingkat homocysteine ​​mempengaruhi asupan sejumlah obat. Mekanisme aksi mereka mungkin terkait dengan efek pada aksi vitamin, pada produksi homosistein, pada fungsi ginjal, dan pada tingkat hormon. Yang paling penting adalah metotreksat (antagonis asam folat, sering digunakan untuk mengobati psoriasis), obat antikonvulsan (fenitoin, dll., Mengosongkan cadangan asam folat di hati), nitro oksida (obat yang digunakan selama anestesi dan menghilangkan rasa sakit saat melahirkan, menonaktifkan vitamin B).₁₂), metformin (obat yang digunakan untuk mengobati diabetes dan sindrom ovarium polikistik) dan antagonis H₂-reseptor (mempengaruhi penyerapan vitamin B₁₂) aminofilin (menghambat aktivitas vitamin B₆, sering digunakan di rumah sakit kebidanan untuk pengobatan gestosis). Kadar homosistein dapat dipengaruhi oleh kontrasepsi hormonal, tetapi hal ini tidak selalu terjadi. Faktor lain yang berkontribusi terhadap peningkatan kadar homocysteine ​​adalah beberapa kondisi komorbiditas. Yang paling penting adalah keadaan defisiensi vitamin dan gagal ginjal. Penyakit kelenjar tiroid, diabetes, psoriasis, dan leukemia dapat berkontribusi pada peningkatan kadar homocysteine ​​dalam darah secara signifikan. Salah satu penyebab utama dari kondisi kekurangan vitamin yang mengarah ke hyperhomocysteinemia adalah penyakit pada saluran pencernaan, disertai dengan pelanggaran penyerapan vitamin (sindrom malabsorpsi). Ini menjelaskan frekuensi komplikasi vaskuler yang lebih tinggi di hadapan penyakit kronis saluran pencernaan, serta fakta bahwa ketika₁₂-Kekurangan vitamin yang sering menjadi penyebab kematian bukanlah anemia, tetapi stroke dan serangan jantung.

Partisipasi homocysteine ​​dalam peluncuran trombosis

Dengan defisiensi fungsional enzim atau mengurangi jumlah vitamin B₁₂ homocysteine ​​belum dihilangkan di luar sel, tetapi terkena aksi enzim CBS dengan partisipasi katalitik vitamin B₆ dan melalui zat antara, sistionin diubah secara ireversibel menjadi sistein. Jika kedua reaksi tidak berlanjut di dalam sel, maka homocysteine ​​dihilangkan ke dalam ruang antar sel dan aliran darah. Ini adalah semacam reaksi perlindungan terhadap efek toksik dari homocysteine ​​pada sel. Peningkatan kadar homosistein menyebabkan kerusakan pada jaringan pembuluh darah, mengganggu keseimbangan koagulan. Pada saat yang sama, homocysteine ​​dapat memiliki efek sitotoksik langsung pada endotelium, dan merusaknya melalui molekul lain. Pada saat yang sama, konsumsi oksida nitrat, yang digunakan untuk menetralkan homocysteine, ditingkatkan. Homocysteine ​​yang tidak digunakan dioksidasi secara otomatis untuk membentuk H₂Oh₂, radikal superoksida dan hidroksil merusak endotelium. Selain itu, di bawah pengaruh homocysteine, proliferasi sel otot polos pembuluh darah yang berlebihan terjadi.

Peningkatan kadar homosistein menyebabkan aktivasi trombosit dan hiperagregasi. Karakteristiknya adalah peningkatan agregasi trombosit agonis dan vasokonstriktor tromboksan A₂.

Homocysteine ​​sendiri memiliki sifat prokoagulan, menyebabkan aktivasi faktor XII, faktor V dan faktor jaringan. Mekanisme lain yang mungkin adalah penurunan aktivitas antitrombin III dan heparin endogen, baik dalam sirkulasi dan pada endotelium, serta penurunan kandungan trombomodulin pada permukaan lapisan dalam kapal.

Mempertimbangkan kekhasan adaptasi fisiologis dari sistem hemostatik pada kehamilan, mayoritas absolut genetik dan bentuk trombofilia yang terwujud secara klinis selama proses kehamilan, dan ternyata, tidak hanya dalam bentuk trombosis, tetapi juga dalam bentuk komplikasi obstetrik yang khas. Proses implantasi, invasi trofoblas dan berfungsinya lebih lanjut dari plasenta adalah proses multi-tahap interaksi endotelial-hemostasiologis dengan regulasi kompleks, yang secara objektif terganggu oleh kecenderungan trombotik dan dalam kasus cacat genetik koagulasi. Dan pelanggaran ini dapat memanifestasikan diri pada semua tahap kehamilan, mulai dari saat pembuahan. Gangguan mikroskrombosis dan mikrosirkulasi dengan hiperhomosisteinemia menyebabkan sejumlah komplikasi kebidanan. Pelanggaran fungsi plasenta terjadi akibat mikrotrombosis di ruang intervillous dan pembuluh plasenta dan trombofilia bersamaan dari ketidakseimbangan antara tromboksan A₂ dan prostasiklin, menyebabkan kejang pada arteri spiral dan peningkatan tajam dalam resistensi pembuluh darah uterus.

Pelanggaran plasentasi dan sirkulasi fetoplacental (perubahan kualitas arteri spiral dan gangguan invasi mereka ke trofoblas) dapat menyebabkan kegagalan reproduksi pada tahap awal: keguguran kehamilan dan infertilitas karena cacat pada implantasi embrio. Pada tahap akhir kehamilan, hyperhomocysteinemia adalah penyebab perkembangan insufisiensi plasenta kronis dan hipoksia intrauterin kronis janin. Hal ini menyebabkan kelahiran anak-anak dengan berat badan lahir rendah dan penurunan cadangan fungsional semua sistem pendukung kehidupan bayi baru lahir dan pengembangan sejumlah komplikasi pada periode neonatal.

Hyperhomocysteinemia dapat menjadi salah satu penyebab perkembangan mikroangiopati umum pada paruh kedua kehamilan, dimanifestasikan sebagai toksikosis akhir (gestosis): nefropati, pre-eklampsia, dan eklacia. Hyperhomocysteinemia ditandai oleh perkembangan kondisi yang parah dan seringkali tidak dapat dikendalikan, yang dapat menyebabkan terminasi dini pada kehamilan karena alasan medis. Kelahiran bayi prematur yang belum matang dalam kasus-kasus tersebut disertai dengan kematian bayi yang tinggi dan persentase besar komplikasi neonatal.

Homocysteine ​​melintasi plasenta dengan bebas dan dapat memiliki efek teratogenik dan fetotoksik. Hyperhomocysteinemia telah terbukti menjadi salah satu penyebab anencephaly dan kanal meduler yang tidak bersamaan. Anencephaly mengarah pada kematian absolut, dan "spina bifida" - ke perkembangan masalah neurologis yang serius pada anak, termasuk kelumpuhan motorik, cacat seumur hidup dan kematian dini. Efek toksik langsung dari homosistein berlebihan pada sistem saraf janin tidak dapat dikecualikan. Seringkali ada kombinasi dari herediter atau bentuk yang diperoleh dari hyperhomocysteinemia dengan peningkatan tingkat antibodi terhadap fosfolipid (kardiolipin). Dalam hal ini, pembentukan antibodi tersebut dapat dianggap sebagai reaksi autoimun sekunder. Dalam beberapa kasus, pembentukan antibodi terhadap fosfolipid (kardiolipin) tidak berhubungan dengan hyperhomocysteinemia (penyakit pada jaringan ikat, mengonsumsi obat-obatan tertentu, infeksi virus dan bakteri, tumor ganas). Peran homocysteine ​​dalam gangguan fungsi reproduksi pada wanita, serta efek dari hyperhomocysteinemia dikombinasikan dengan peningkatan tingkat antibodi terhadap fosfolipid (kardiolipin), untuk meningkatkan risiko manifestasi insufisiensi plasenta dibandingkan dengan efek hyperhomocysteinemia atau sindrom antiphospholipid. Ini menunjukkan potensiasi efek patologis homocysteine ​​dan antibodi terhadap kardiolipin. Dengan demikian, hyperhomocysteinemia adalah keadaan multifaktorial independen dari risiko mengembangkan komplikasi kehamilan dengan elemen cascade penguatan diri. Mengingat beratnya konsekuensi yang mungkin terjadi akibat hiperhomosisteinemia, direkomendasikan untuk memeriksa tingkat homocysteine ​​untuk semua wanita yang bersiap untuk kehamilan. Adalah wajib untuk memeriksa tingkat homocysteine ​​pada pasien dengan komplikasi obstetri sebelumnya dan pada wanita yang kerabatnya mengalami stroke, serangan jantung dan trombosis sebelum usia 45-50 tahun. Metode tradisional untuk mempertahankan kondisi trombofilik selama kehamilan (termasuk pengurangan kadar homosistein) secara signifikan meningkatkan prognosis kehamilan pada wanita dengan faktor risiko keguguran. Penelitian kami menunjukkan bahwa koreksi hyperhomocysteinemia yang tepat waktu dapat secara dramatis mengurangi agresi tubuh wanita hamil terhadap fungsi plasenta dan dalam beberapa kasus sepenuhnya menghilangkan kondisi trombofilik. Pemberian profilaksis dosis tambahan asam folat dan vitamin B dapat meningkatkan ambang batas untuk aktivasi sistem hemostatik dan mengurangi risiko gangguan fungsi plasenta. Ini menunjukkan bahwa kebutuhan dan kualitas penelitian profil homocysteine ​​pasien dengan klinik patologi vaskular adalah peluang nyata keberhasilan diagnostik, terapi dan prognostik dalam memerangi komplikasi kebidanan, serta dengan sebagian besar patologi vaskular.

Ikuti tes sepanjang waktu di laboratorium yang sama - dan indikator pribadi Anda tentang norma akan diketahui oleh dokter Anda dan segala penyimpangan dari norma akan segera diketahui oleh mereka.