logo

BAR - kurang diteliti, tetapi obat antihipertensi efektif

Pencarian untuk obat antihipertensi yang dapat diandalkan dengan reaksi merugikan minimal berlanjut selama beberapa abad. Selama waktu ini, penyebab peningkatan tekanan diidentifikasi, banyak kelompok obat dibuat. Mereka semua memiliki mekanisme aksi yang berbeda. Tetapi yang paling efektif adalah obat yang memengaruhi regulasi tekanan darah humoral. Yang paling dapat diandalkan di antara mereka saat ini dianggap sebagai penghambat reseptor angiotensin (BAR).

Informasi sejarah

Salah satu kelompok obat pertama yang mempengaruhi regulasi tekanan humoral, adalah ACE inhibitor. Tetapi latihan telah menunjukkan bahwa mereka tidak cukup efektif. Bagaimanapun, zat yang meningkatkan tekanan (angiotensin 2) diproduksi di bawah pengaruh enzim lain. Di jantung penampilannya berkontribusi pada enzim chymaza. Oleh karena itu, diperlukan untuk menemukan obat yang akan memblokir produksi angiotensin 2 di semua organ atau akan menjadi antagonisnya.

Pada tahun 1971, obat peptida pertama, saralazin, dibuat. Dalam strukturnya, ini mirip dengan angiotensin 2. Dan karenanya ia berikatan dengan reseptor angiotensin (AT), tetapi tidak meningkatkan tekanan. Obat ini bekerja paling baik dengan peningkatan jumlah renin. Dan dengan pheochromocytoma, sejumlah besar adrenalin dilepaskan di bawah pengaruh saralazine. Meskipun obat ini adalah agen antihipertensi yang efektif, ia memiliki banyak kelemahan:

  • Sintesis Saralazine adalah proses yang memakan waktu dan mahal.
  • Di dalam tubuh, itu langsung dihancurkan oleh peptidase, ia bertindak hanya 6-8 menit.
  • Obat harus diberikan secara intravena, dengan infus.

Karena itu, tidak didistribusikan secara luas. Ini digunakan untuk mengobati krisis hipertensi.

Pencarian obat yang lebih efektif dan berjangka panjang terus berlanjut. Pada tahun 1988, BAR non-peptida pertama, losartan, dibuat. Ini mulai banyak digunakan pada tahun 1993.

Kemudian ditemukan bahwa penghambat reseptor angiotensin efektif untuk pengobatan hipertensi, bahkan dengan komorbiditas seperti:

  • diabetes tipe 2;
  • nefropati;
  • gagal jantung kronis.

Sebagian besar obat dalam kelompok ini memiliki efek kerja pendek, tetapi sekarang berbagai BAR telah dibuat yang memberikan penurunan tekanan jangka panjang.

Mengapa dan bagaimana BAR menurunkan tekanan darah

Fungsi pengaturan tekanan darah dilakukan oleh angiotensin 2 polypeptide, BAR adalah pesaingnya. Mereka mengikat reseptor AT, tetapi, tidak seperti angiotensin 2, mereka tidak menyebabkan:

  • tindakan vasokonstriktor;
  • pelepasan norepinefrin, adrenalin;
  • retensi natrium dan air;
  • meningkatkan volume darah yang bersirkulasi.

Angiotensin receptor blocker tidak hanya menurunkan tekanan darah. Mereka, serta penghambat ACE:

  • memperbaiki fungsi ginjal pada nefropati diabetik;
  • mengurangi hipertrofi ventrikel kiri;
  • meningkatkan sirkulasi darah pada gagal jantung kronis.

Juga BAR digunakan untuk pencegahan aterosklerosis, perubahan struktural pada jantung dan jaringan ginjal.

Banyak BAR telah dibuat, dan hanya dokter yang dapat memilih obat mana yang lebih baik. Bagaimanapun, mereka berbeda tidak hanya dalam struktur mereka.

Angiotensin receptor blocker dapat berupa obat dan prodrug aktif. Misalnya, valsartan, telmisartan, eprosartan sendiri memiliki aktivitas farmakologis. Dan candesartan diaktifkan setelah transformasi metabolik.

BAR juga dapat memiliki metabolit aktif. Mereka memiliki:

Metabolit aktif dari obat ini lebih kuat dan bertahan lebih lama dari obat itu sendiri. Sebagai contoh, metabolit aktif losartan bertindak 10-40 kali lebih efisien.

Juga BAR berbeda dalam mekanisme pengikatan reseptor:

  • antagonis kompetitif (losartan, eprosortan) mengikat secara terbalik pada reseptor;
  • antagonis yang tidak kompetitif (valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan).

Studi klinis saat ini sedang berlangsung tentang bagaimana sebenarnya BAR mempengaruhi reseptor.

Penting untuk diketahui! Saat ini, penelitian BAR baru saja dimulai dan akan berakhir tidak lebih awal dari dalam 4 tahun. Tetapi sudah diketahui bahwa mereka tidak dapat diambil selama kehamilan, stenosis bilateral dari arteri ginjal, hiperkalemia.

Fitur penggunaan bilah

Tidak seperti saralazina, obat baru memiliki efek yang lebih lama, mereka dapat diminum dalam bentuk tablet. Blocker reseptor angiotensin modern berikatan dengan baik dengan protein plasma. Durasi minimum pemindahan mereka dari tubuh adalah 9 jam.

Mereka dapat diambil terlepas dari makanannya. Jumlah terbesar dari obat dalam darah dicapai setelah 2 jam Dengan penggunaan konstan, konsentrasi stasioner ditetapkan dalam seminggu.

BAR juga digunakan untuk mengobati hipertensi jika ACE inhibitor dikontraindikasikan. Dosis tergantung pada jenis obat yang dipilih dan karakteristik individu pasien.

Rekomendasikan BAR dengan hati-hati, karena saat ini penelitian sedang berlangsung dan semua efek samping belum teridentifikasi. Yang paling sering diresepkan:

  • valsartan;
  • irbesartan;
  • candesartan;
  • losartan;
  • telmisartan;
  • Eprosartan.

Meskipun semua obat ini adalah angiotensin 2 blocker, efeknya agak berbeda. Benar memilih obat yang paling efektif, tergantung pada karakteristik individu pasien hanya dapat menjadi dokter.

Valsartan

Ini diresepkan untuk pengobatan hipertensi. Ini hanya memblokir reseptor AT-1, yang bertanggung jawab untuk membuat dinding pembuluh darah menjadi sehat. Setelah aplikasi tunggal, efeknya muncul setelah 2 jam.Dosis ditentukan oleh dokter tergantung pada karakteristik individu pasien, karena dalam beberapa kasus obat dapat membahayakan.

  1. Sebelum digunakan, koreksi pelanggaran metabolisme air-garam adalah wajib. Saat hiponatremia, penggunaan diuretik valsartan dapat menyebabkan hipotensi persisten.
  2. Pada pasien dengan hipertensi renovaskular, perlu untuk mengontrol kadar kreatinin serum dan urea.
  3. Karena obat ini terutama diekskresikan dalam empedu, maka tidak dianjurkan untuk menghalangi saluran empedu.
  4. Valsartan dapat menyebabkan batuk, diare, edema, gangguan tidur, dan penurunan libido. Dengan penggunaannya secara signifikan meningkatkan risiko infeksi virus.
  5. Saat mengambil obat dianjurkan untuk berhati-hati ketika melakukan pekerjaan yang berpotensi berbahaya, mengendarai mobil.

Karena pengetahuan yang tidak memadai, valsartan tidak diresepkan untuk anak-anak yang sedang hamil atau menyusui. Gunakan dengan hati-hati dengan obat lain.

Irbesartan

Menurunkan konsentrasi aldosteron, menghilangkan efek vasokonstriktor angiotensin 2, mengurangi beban pada jantung. Tapi itu tidak menekan kinase yang menghancurkan bradykin. Efek maksimum obat adalah 3 jam setelah pemberian. Dengan berakhirnya kursus terapi tekanan darah secara bertahap kembali ke nilai aslinya. Tidak seperti kebanyakan BAR, irbesartan tidak mempengaruhi metabolisme lipid dan karena itu tidak mencegah perkembangan aterosklerosis.

Obat harus diminum setiap hari pada waktu yang bersamaan. Jika Anda melewatkan resepsi, maka dosis berikutnya tidak dapat digandakan.

Irbesartan dapat menyebabkan:

Tidak seperti valsartan, itu dapat dikombinasikan dengan diuretik.

Candesartan

Obat ini memperluas pembuluh darah, mengurangi detak jantung dan nada dinding pembuluh darah, meningkatkan aliran darah ginjal, mempercepat pengeluaran air dan garam. Efek antihipertensi muncul secara bertahap dan berlangsung sehari. Dosis dipetik secara individual tergantung pada berbagai faktor.

  1. Pada gagal ginjal berat, pengobatan dimulai dengan dosis rendah.
  2. Dalam kasus penyakit hati, obat ini dianjurkan untuk dikonsumsi dengan hati-hati, karena metabolit yang terbentuk di hati dari prodrug paling aktif.
  3. Tidak diinginkan untuk menggabungkan candesartan dengan diuretik, hipotensi persisten dapat terjadi.

Obat ini tidak dianjurkan untuk wanita hamil, ibu menyusui dan anak-anak karena pengetahuannya yang kurang. Kontraindikasi absolut untuk penggunaan pelanggaran ginjal dan hati.

Kalium Losartan

Selain fakta bahwa BAR ini secara efektif menurunkan tekanan darah, itu meningkatkan ekskresi air dan natrium dari tubuh, menurunkan konsentrasi asam urat dalam darah. Untuk mencapai efek positif dalam pengobatan hipertensi, terapi jangka panjang disarankan selama minimal 3 minggu. Dosis dipilih secara individual dan tergantung pada beberapa faktor:

  1. Adanya penyakit penyerta. Ketika hati, gagal ginjal meresepkan jumlah minimum.
  2. Dalam pengobatan kombinasi losartan dengan diuretik, dosis harian tidak boleh melebihi 25 mg.
  3. Jika efek samping terjadi (pusing, hipotensi), maka jumlah obat tidak berkurang, karena mereka memiliki karakter yang lemah dan berubah-ubah.

Meskipun obat tidak memiliki reaksi samping dan kontraindikasi yang jelas, itu tidak dianjurkan selama kehamilan, menyusui, anak-anak. Dosis optimal dipilih oleh dokter.

Telmisartan

Salah satu BAR paling kuat. Ia mampu menggantikan angiotensin 2 dari ikatan dengan reseptor AT 1, tetapi tidak menunjukkan afinitas untuk reseptor AT lainnya. Dosis diresepkan secara individual, karena dalam beberapa kasus bahkan sejumlah kecil obat cukup untuk menyebabkan hipotensi. Tidak seperti losartan dan candesartan, dosis tidak berubah ketika ginjal mengalami gangguan.

Jangan rekomendasikan telmisartan:

  • pasien dengan aldosteronisme primer;
  • dengan gangguan fungsi hati dan ginjal yang parah;
  • hamil, menyusui anak-anak dan remaja.

Telmisartan dapat menyebabkan diare, dispepsia, dan angioedema. Penggunaan obat memicu perkembangan penyakit menular. Mungkin ada rasa sakit di punggung bagian bawah, otot.

Penting untuk diketahui! Efek antihipertensi maksimum dicapai tidak lebih awal dari satu bulan setelah dimulainya pengobatan. Oleh karena itu, tidak mungkin untuk meningkatkan dosis telmisartan jika pengobatan tidak efektif pada minggu-minggu pertama.

Eprosartan

Pada orang sehat, eprosart menghambat aksi angiotensin 2 pada tekanan darah, aliran darah ginjal, dan sekresi aldosteron. Dalam kasus hipertensi arteri, ini memberikan efek hipotensi konstan dan ringan, yang bertahan sepanjang hari. Setelah meminum dosis pertama, hipotensi ortostatik tidak terjadi (penurunan tekanan saat mengubah posisi tubuh). Penghentian asupan mendadak tidak disertai dengan hipertensi berat. Eprosartan tidak berpengaruh pada detak jantung, kadar gula darah. Oleh karena itu, tidak ada signifikansi klinis tertentu untuk pengobatan hipertensi pada diabetes mellitus, takikardia.

Eprosartan efektif untuk pengobatan hipertensi primer. Dianjurkan untuk gagal ginjal dengan berbagai tingkat keparahan.

Ketika digunakan, reaksi samping dapat terjadi:

  • pusing;
  • diare;
  • rinitis;
  • sakit kepala;
  • batuk;
  • nafas pendek;
  • nyeri dada.

Efek samping ini berumur pendek, tidak diperlukan pengobatan tambahan atau obat dihentikan.

Eprosartan tidak dianjurkan untuk wanita hamil, anak-anak dengan hiper aldosteronisme primer, dengan stenosis arteri ginjal.

Penting untuk diingat! Action BAR masih dipelajari. Oleh karena itu, mereka tidak dianjurkan untuk anak-anak yang sedang hamil, dalam kombinasi dengan obat lain. Efek samping yang diidentifikasi kecil, tetapi hanya dokter yang dapat meresepkan kursus terapi, karena dosis dan lamanya pengobatan tergantung pada berbagai faktor, termasuk mekanisme kerja obat yang terkait dengan BAR.

Kelompok farmakologis - Antagonis reseptor Angiotensin II (AT1-subtipe)

Persiapan subkelompok tidak termasuk. Aktifkan

Deskripsi

Antagonis reseptor Angiotensin II, atau AT blocker1-reseptor - salah satu kelompok baru obat antihipertensi. Ini menggabungkan obat yang memodulasi fungsi sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) melalui interaksi dengan reseptor angiotensin.

RAAS memainkan peran penting dalam pengaturan tekanan darah, patogenesis hipertensi arteri dan gagal jantung kronis (CHF), serta sejumlah penyakit lainnya. Angiotensin (dari angio-vaskular dan tensio-tension) - peptida yang terbentuk dalam tubuh dari angiotensinogen, yang merupakan glikoprotein (alfa).2-globulin) plasma darah, disintesis di hati. Di bawah pengaruh renin (suatu enzim yang terbentuk dalam peralatan juxtaglomerular dari ginjal), suatu polipeptida angiotensinogen yang tidak memiliki aktivitas pressor, dihidrolisis untuk membentuk angiotensin I, suatu dekapeptida yang tidak aktif secara biologis dengan mudah menjalani transformasi lebih lanjut. Di bawah aksi enzim pengonversi angiotensin (ACE) yang terbentuk di paru-paru, angiotensin I diubah menjadi octapeptide - angiotensin II, yang merupakan senyawa pressor endogen yang sangat aktif.

Angiotensin II adalah peptida efektor utama RAAS. Ini memiliki efek vasokonstriktor yang kuat, meningkatkan titik fokus bulat, menyebabkan peningkatan tekanan darah yang cepat. Selain itu, merangsang sekresi aldosteron, dan dalam konsentrasi tinggi meningkatkan sekresi hormon antidiuretik (peningkatan reabsorpsi natrium dan air, hipervolemia) dan menyebabkan aktivasi simpatik. Semua efek ini berkontribusi pada perkembangan hipertensi.

Angiotensin II dimetabolisme dengan cepat (waktu paruh adalah 12 menit) dengan partisipasi aminopeptidase A dengan pembentukan angiotensin III dan selanjutnya di bawah pengaruh aminopeptidase N-angiotensin IV, yang memiliki aktivitas biologis. Angiotensin III merangsang produksi aldosteron oleh kelenjar adrenal, memiliki aktivitas inotropik positif. Angiotensin IV diduga terlibat dalam regulasi hemostasis.

Diketahui bahwa selain aliran darah sistemik RAAS, aktivasi yang mengarah ke efek jangka pendek (termasuk seperti vasokonstriksi, peningkatan tekanan darah, sekresi aldosteron), ada RAAS lokal (jaringan) di berbagai organ dan jaringan, termasuk di jantung, ginjal, otak, pembuluh darah. Peningkatan aktivitas jaringan RAAS menyebabkan efek jangka panjang angiotensin II, yang memanifestasikan perubahan struktural dan fungsional pada organ target dan mengarah pada pengembangan proses patologis seperti hipertrofi miokard, myofibrosis, lesi vaskular aterosklerotik, kerusakan ginjal, dll.

Saat ini, telah ditunjukkan bahwa pada manusia, selain jalur yang bergantung pada ACE untuk mengubah angiotensin I menjadi angiotensin II, ada cara-cara alternatif - dengan partisipasi chymase, cathepsin G, tonin, dan protease serin lainnya. Chymases, atau protease seperti chymotrypsin, adalah glikoprotein dengan berat molekul sekitar 30.000. Chymases memiliki spesifisitas tinggi terhadap angiotensin I. Dalam berbagai organ dan jaringan, baik ACE atau alternatif cara pembentukan angiotensin II mendominasi. Dengan demikian, protease serin jantung, DNA dan mRNA-nya terdeteksi dalam jaringan miokard manusia. Pada saat yang sama, jumlah terbesar dari enzim ini terkandung dalam miokardium ventrikel kiri, di mana jalur chymase menyumbang lebih dari 80%. Pembentukan angiotensin II yang tergantung-chiamase lazim pada interstitium miokard, adventitia, dan media vaskular, sedangkan ACE-dependen - dalam plasma darah.

Angiotensin II juga dapat dibentuk langsung dari angiotensinogen melalui reaksi yang dikatalisis oleh aktivator jaringan plasminogen, tonin, cathepsin G, dll.

Diyakini bahwa aktivasi jalur alternatif untuk pembentukan angiotensin II memainkan peran besar dalam proses remodeling kardiovaskular.

Efek fisiologis angiotensin II, seperti angiotensin aktif biologis lainnya, diwujudkan pada tingkat sel melalui reseptor angiotensin spesifik.

Sampai saat ini, keberadaan beberapa subtipe reseptor angiotensin telah ditetapkan: АТ1, AT2, AT3 dan AT4 dan lainnya

Pada manusia, dua subtipe dari reseptor angiotensin II yang terikat membran, G-protein-coupled - subtipe AT - telah diidentifikasi dan dipelajari secara penuh.1 dan AT2.

AT1-reseptor terlokalisasi di berbagai organ dan jaringan, terutama di otot polos pembuluh darah, jantung, hati, korteks adrenal, ginjal, paru-paru, di beberapa area otak.

Sebagian besar efek fisiologis angiotensin II, termasuk efek samping, dimediasi oleh antibodi.1-reseptor:

- vasokonstriksi arteri, termasuk vasokonstriksi arteriol glomerulus ginjal (terutama yang keluar), peningkatan tekanan hidrolik pada glomeruli ginjal,

- peningkatan reabsorpsi natrium dalam tubulus ginjal proksimal,

- sekresi aldosteron oleh korteks adrenal,

- sekresi vasopresin, endotelin-1,

- peningkatan pelepasan norepinefrin dari ujung saraf simpatis, aktivasi sistem simpatis-adrenal,

- proliferasi sel otot polos pembuluh darah, hiperplasia intima, hipertrofi kardiomiosit, stimulasi proses vaskular dan remodeling jantung.

Dalam hipertensi dengan latar belakang aktivasi RAAS yang berlebihan, AT dimediasi1-reseptor, efek angiotensin II secara langsung atau tidak langsung berkontribusi pada peningkatan tekanan darah. Selain itu, stimulasi reseptor ini disertai dengan efek merusak angiotensin II pada sistem kardiovaskular, termasuk pengembangan hipertrofi miokard, penebalan dinding arteri, dll.

Efek angiotensin II dimediasi oleh antibodi2-reseptor telah ditemukan hanya dalam beberapa tahun terakhir.

Sejumlah besar AT2-reseptor ditemukan di jaringan janin (termasuk di otak). Pada periode postnatal, jumlah AT2-reseptor dalam jaringan manusia berkurang. Studi eksperimental, khususnya pada tikus di mana gen yang mengkode AT terganggu2-reseptor menunjukkan keikutsertaan mereka dalam proses pertumbuhan dan pematangan, termasuk proliferasi dan diferensiasi sel, perkembangan jaringan embrionik, dan pembentukan perilaku eksplorasi.

AT2-reseptor ditemukan di jantung, pembuluh darah, kelenjar adrenalin, ginjal, beberapa area otak, organ reproduksi, termasuk di rahim, folikel atrezirovanny ovarium, serta luka kulit. Terlihat bahwa jumlah AT2-reseptor dapat meningkat dengan kerusakan jaringan (termasuk pembuluh darah), infark miokard, gagal jantung. Dipercaya bahwa reseptor ini mungkin terlibat dalam proses regenerasi jaringan dan kematian sel terprogram (apoptosis).

Studi terbaru menunjukkan bahwa efek kardiovaskular dari angiotensin II dimediasi oleh AT2-reseptor, efek sebaliknya yang disebabkan oleh eksitasi pada1-reseptor, dan relatif ringan. Stimulasi AT2-reseptor disertai dengan vasodilatasi, penghambatan pertumbuhan sel, termasuk penindasan proliferasi sel (sel otot endotel dan otot polos dinding pembuluh darah, fibroblast, dll.), penghambatan hipertrofi kardiomiosit.

Peran fisiologis reseptor angiotensin II tipe kedua (AT2) pada manusia dan hubungannya dengan homeostasis kardiovaskular saat ini belum sepenuhnya dipahami.

Antagonis AT yang sangat selektif disintesis2-reseptor (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), yang digunakan dalam studi eksperimental RAAS.

Reseptor angiotensin lainnya dan perannya pada manusia dan hewan kurang dipahami.

Subtipe AT diisolasi dari kultur sel mesangium tikus1-reseptor - AT1a dan AT1b, perbedaan afinitas dengan agonis peptida angiotensin II (pada manusia, subtipe ini tidak ditemukan). AT diisolasi dari plasenta tikus.1s-subtipe reseptor, peran fisiologis yang belum jelas.

AT3-reseptor dengan afinitas untuk angiotensin II ditemukan pada membran neuron, fungsinya tidak diketahui. AT4-reseptor ditemukan pada sel endotel. Berinteraksi dengan reseptor ini, angiotensin IV merangsang pelepasan penghambat aktivator plasminogen tipe 1 dari endotelium. AT4-reseptor juga ditemukan pada membran neuron, termasuk. di hipotalamus, mungkin di otak, mereka memediasi fungsi kognitif. Tropic ke AT4-Selain angiotensin IV, angiotensin III juga memiliki reseptor.

Studi jangka panjang RAAS tidak hanya mengungkapkan pentingnya sistem ini dalam regulasi homeostasis, dalam pengembangan patologi kardiovaskular, dan pengaruh pada fungsi organ target, di antaranya jantung, pembuluh darah, ginjal dan otak yang paling penting, tetapi juga mengarah pada penciptaan obat-obatan, sengaja bertindak pada tautan individual RAAS.

Dasar ilmiah untuk pembuatan obat yang bertindak dengan memblokir reseptor angiotensin adalah studi tentang inhibitor angiotensin II. Studi eksperimental menunjukkan bahwa antagonis angiotensin II, yang mampu menghalangi pembentukan atau aksi dan dengan demikian mengurangi aktivitas RAAS, adalah inhibitor pembentukan angiotensinogen, inhibitor sintesis renin, inhibitor pembentukan atau aktivitas ACE, antibodi, antagonis reseptor angiotensin, termasuk senyawa non-peptida sintetis, antibodi pemblokiran spesifik1-reseptor, dll.

Blocker pertama dari reseptor angiotensin II, diperkenalkan ke dalam praktik terapi pada tahun 1971, adalah saralazine, senyawa peptida yang mirip dengan struktur angiotensin II. Saralazin memblokir aksi pressor angiotensin II dan menurunkan tonus pembuluh perifer, mengurangi aldosteron plasma, menurunkan tekanan darah. Namun, pada pertengahan 70-an. pengalaman dengan saralazina menunjukkan bahwa ia memiliki sifat agonis parsial dan dalam beberapa kasus memberikan efek buruk yang dapat diprediksi (dalam bentuk hipotensi atau hipertensi berlebihan). Pada saat yang sama, efek hipotensi yang baik dimanifestasikan dalam kondisi yang terkait dengan tingkat renin yang tinggi, sementara dengan latar belakang tingkat rendah angiotensin II atau dengan injeksi cepat, tekanan darah meningkat. Karena adanya sifat agonistik, serta karena kompleksitas sintesis dan kebutuhan untuk pemberian parenteral, Saralazine tidak menerima aplikasi praktis yang luas.

Pada awal 1990-an, antagonis selektif AT non-peptida pertama disintesis.1-reseptor, efektif bila digunakan secara oral - losartan, yang telah menerima penggunaan praktis sebagai agen antihipertensi.

Saat ini, beberapa antibodi selektif non-peptida sintetis digunakan atau sedang menjalani uji klinis dalam praktik medis dunia.1-blocker - valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan dan tazosartan belum terdaftar di Rusia).

Ada beberapa klasifikasi antagonis reseptor angiotensin II: berdasarkan struktur kimianya, fitur farmakokinetik, mekanisme pengikatan reseptor, dll.

Menurut struktur kimia AT non-peptida blocker1-reseptor dapat dibagi menjadi 3 kelompok utama:

- turunan biphenyl tetrazole: losartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;

- senyawa biphenyl nettrazolovye - telmisartan;

- Senyawa non-bifenil nettrazol - eprosartan.

Menurut keberadaan aktivitas farmakologis, AT blocker1-reseptor dibagi menjadi bentuk sediaan aktif dan prodrug. Dengan demikian, valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan sendiri memiliki aktivitas farmakologis, sedangkan candesartan cilexetil menjadi aktif hanya setelah transformasi metabolik di hati.

Selain itu, AT1-blocker berbeda tergantung pada ada atau tidaknya metabolit aktif. Metabolit aktif tersedia dalam losartan dan tazosartan. Sebagai contoh, metabolit aktif losartan - EXP-3174 memiliki efek yang lebih kuat dan lebih tahan lama daripada losartan (dengan aktivitas farmakologis, EXP-3174 melebihi losartan sebanyak 10-40 kali).

Menurut mekanisme pengikatan reseptor, AT blocker1-reseptor (serta metabolit aktifnya) dibagi menjadi antagonis angiotensin II yang kompetitif dan tidak kompetitif. Jadi, losartan dan eprosartan terikat secara terbalik ke AT.1-reseptor dan merupakan antagonis kompetitif (mis., dalam kondisi tertentu, misalnya, dengan peningkatan kadar angiotensin II sebagai respons terhadap penurunan BCC, dapat dipindahkan dari situs yang mengikat), sedangkan valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan, dan metabolit aktif losart EXP EXP. 173174 bertindak sebagai antagonis nonkompetitif dan mengikat reseptor secara ireversibel.

Efek farmakologis dari kelompok obat ini adalah karena penghapusan efek kardiovaskular dari angiotensin II, termasuk. vazopressorny.

Dipercayai bahwa efek antihipertensi dan efek farmakologis lainnya dari antagonis reseptor angiotensin II diwujudkan dalam beberapa cara (satu langsung dan beberapa dimediasi).

Mekanisme utama aksi obat kelompok ini terkait dengan blokade AT1-reseptor. Semuanya adalah antagonis AT yang sangat selektif1-reseptor. Terlihat bahwa afinitas mereka terhadap AT1- melebihi AT2-ribuan kali untuk reseptor: untuk losartan dan eprosartan lebih dari seribu kali, telmisartan - lebih dari 3 ribu, irbesartan - 8,5 ribu, metabolit aktif losartan EXP - 3174 dan candesartan - 12 ribu, olmesartan - 12, 5 ribu, valsartan - 20 ribu kali.

AT blokade1-reseptor mencegah perkembangan efek angiotensin II yang dimediasi oleh reseptor ini, yang mencegah efek buruk angiotensin II pada tonus pembuluh darah dan disertai dengan penurunan tekanan darah tinggi. Penggunaan jangka panjang dari obat-obatan ini menyebabkan melemahnya efek proliferatif angiotensin II dalam kaitannya dengan sel otot polos pembuluh darah, sel mesangial, fibroblast, penurunan hipertrofi kardiomiosit, dll.

Diketahui bahwa AT1-reseptor aparatus juxtaglomerular dari ginjal terlibat dalam regulasi pelepasan renin (sesuai dengan prinsip umpan balik negatif). AT blokade1-reseptor menyebabkan peningkatan kompensasi dalam aktivitas renin, peningkatan produksi angiotensin I, angiotensin II, dll.

Dalam kondisi kandungan tinggi angiotensin II dengan latar belakang blokade AT1-reseptor memanifestasikan sifat pelindung peptida ini, diwujudkan melalui stimulasi AT2-reseptor dan dinyatakan dalam vasodilatasi, memperlambat proses proliferasi, dll.

Selain itu, dengan latar belakang peningkatan level angiotensin I dan II, angiotensin- (1-7) terbentuk. Angiotensin- (1-7) dibentuk dari angiotensin I di bawah aksi endopeptidase netral dan dari angiotensin II di bawah aksi prolyl endopeptidase dan merupakan peptida efektor RAAS lain, yang memiliki efek vasodilatasi dan natriuretik. Efek angiotensin- (1-7) dimediasi melalui apa yang disebut, AT belumx reseptor.

Studi terbaru tentang disfungsi endotel pada hipertensi arteri menunjukkan bahwa efek kardiovaskular dari penghambat reseptor angiotensin juga dapat dikaitkan dengan modulasi endotelium dan efek pada produksi oksida nitrat (NO). Data eksperimental yang diperoleh dan hasil studi klinis individual agak kontradiktif. Mungkin dengan latar belakang blokade AT1-reseptor, meningkatkan sintesis endotelium yang bergantung dan melepaskan oksida nitrat, yang berkontribusi terhadap vasodilatasi, mengurangi agregasi trombosit dan mengurangi proliferasi sel.

Dengan demikian, blokade spesifik AT1-reseptor memungkinkan Anda memberikan efek antihipertensi dan organoprotektif yang nyata. Melawan blokade AT1-reseptor dihambat oleh efek buruk angiotensin II (dan angiotensin III, yang memiliki afinitas terhadap reseptor angiotensin II) pada sistem kardiovaskular dan, mungkin, efek perlindungannya dimanifestasikan (dengan merangsang AT2-reseptor), dan juga mengembangkan efek angiotensin- (1-7) dengan merangsang ATx-reseptor. Semua efek ini berkontribusi pada vasodilatasi dan melemahnya efek proliferatif angiotensin II dalam hubungannya dengan sel-sel pembuluh darah dan jantung.

AT antagonis1-reseptor dapat menembus sawar darah-otak dan menghambat aktivitas proses mediator dalam sistem saraf simpatik. Memblokir presinaptik AT1-reseptor neuron simpatis dalam sistem saraf pusat, mereka menghambat pelepasan norepinefrin dan mengurangi stimulasi reseptor adrenergik otot polos vaskular, yang mengarah ke vasodilatasi. Studi eksperimental menunjukkan bahwa mekanisme tambahan dari tindakan vasodilatasi ini lebih khas eprosartan. Data tentang efek losartan, irbesartan, valsartan, dan lain-lain pada sistem saraf simpatik (yang dimanifestasikan pada dosis yang melebihi yang terapeutik) sangat kontradiktif.

Semua penghambat reseptor AT1 bertindak secara bertahap, efek antihipertensi berkembang dengan lancar, dalam beberapa jam setelah dosis tunggal, dan berlangsung hingga 24 jam. Dengan penggunaan rutin, efek terapi yang diucapkan biasanya dicapai dalam 2-4 minggu (hingga 6 minggu) pengobatan.

Fitur farmakokinetik kelompok obat ini membuat penggunaannya nyaman bagi pasien. Obat-obatan ini dapat diminum terlepas dari makanannya. Dosis tunggal sudah cukup untuk memastikan efek antihipertensi yang baik di siang hari. Mereka sama efektifnya pada pasien dengan jenis kelamin dan usia yang berbeda, termasuk pasien yang lebih tua dari 65 tahun.

Studi klinis menunjukkan bahwa semua penghambat reseptor angiotensin memiliki efek antihipertensi yang tinggi dan perlindungan organ yang jelas, tolerabilitas yang baik. Ini memungkinkan penggunaannya, bersama dengan obat antihipertensi lainnya, untuk pengobatan pasien dengan patologi kardiovaskular.

Indikasi utama untuk penggunaan klinis penghambat reseptor angiotensin II adalah pengobatan hipertensi dengan berbagai tingkat keparahan. Monoterapi dimungkinkan (dengan hipertensi arteri ringan) atau dalam kombinasi dengan antihipertensi lainnya (dengan bentuk sedang dan berat).

Saat ini, sesuai dengan rekomendasi WHO / MOG (International Society for Hipertensi), preferensi diberikan pada terapi kombinasi. Antagonis reseptor angiotensin II yang paling rasional adalah kombinasinya dengan diuretik thiazide. Menambahkan diuretik dalam dosis rendah (misalnya, 12,5 mg hidroklorotiazid) meningkatkan efektivitas terapi, yang dikonfirmasi oleh hasil studi multicenter acak. Dibuat persiapan yang meliputi kombinasi - Gizaar (losartan + hydrochlorothiazide), Ko Diovan (valsartan + hydrochlorothiazide) Koaprovel (irbesartan + hydrochlorothiazide), Atacand Plus (candesartan + hydrochlorothiazide) Mikardis Plus (telmisartan + hydrochlorothiazide), dll.

Sejumlah penelitian multicenter (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, dll.) Telah menunjukkan efektivitas penggunaan beberapa antagonis AT.1-reseptor untuk CHF. Hasil penelitian ini bersifat ambigu, tetapi secara umum menunjukkan efikasi yang tinggi dan toleransi yang lebih baik (dibandingkan dengan ACE inhibitor).

Hasil penelitian eksperimental dan klinis menunjukkan bahwa AT receptor blocker1-subtipe tidak hanya mencegah proses remodeling kardiovaskular, tetapi juga menyebabkan perkembangan sebaliknya dari hipertrofi ventrikel kiri (LVH). Secara khusus, itu menunjukkan bahwa dengan terapi jangka panjang dengan losartan, pasien menunjukkan kecenderungan untuk penurunan ukuran ventrikel kiri dalam sistol dan diastol, peningkatan kontraktilitas miokard. Regresi LVH dicatat dengan penggunaan valsartan dan eprosartan dalam jangka panjang pada pasien dengan hipertensi arteri. Beberapa penghambat reseptor subtipe AT1 Kemampuan untuk meningkatkan fungsi ginjal ditemukan, termasuk. dengan nefropati diabetik, serta indikator hemodinamik sentral pada CHF. Sejauh ini, pengamatan klinis mengenai efek agen ini pada organ target masih sedikit, tetapi penelitian di bidang ini terus berlanjut.

Kontraindikasi penggunaan angiotensin blocker AT1-reseptor adalah hipersensitivitas individu, kehamilan, menyusui.

Data yang diperoleh dalam percobaan pada hewan menunjukkan bahwa agen yang memiliki efek langsung pada RAAS dapat menyebabkan kerusakan pada janin, kematian janin dan bayi baru lahir. Terutama berbahaya adalah dampak pada janin pada trimester II dan III kehamilan, karena kemungkinan perkembangan hipotensi, hipoplasia tengkorak, anuria, gagal ginjal, dan kematian janin. Indikasi langsung pengembangan cacat tersebut saat mengambil AT blocker1-tidak ada reseptor, namun, dana kelompok ini tidak boleh digunakan selama kehamilan, dan ketika kehamilan terdeteksi selama perawatan, mereka harus dihentikan.

Tidak ada informasi tentang kemampuan AT blocker1-reseptor memasuki ASI wanita. Namun, dalam percobaan hewan ditetapkan bahwa mereka menembus ke dalam susu tikus menyusui (dalam susu tikus konsentrasi yang signifikan tidak hanya zat itu sendiri, tetapi juga metabolit aktifnya ditemukan). Dalam hal ini, AT blocker1-reseptor tidak digunakan pada wanita menyusui, dan jika perlu, terapi untuk ibu berhenti menyusui.

Anda harus menahan diri dari menggunakan obat-obatan ini dalam praktik pediatrik, karena keamanan dan kemanjuran penggunaannya pada anak-anak belum ditentukan.

Untuk terapi dengan antagonis AT1 Reseptor Angiotensin memiliki sejumlah keterbatasan. Perhatian harus dilakukan pada pasien dengan BCC diturunkan dan / atau hiponatremia (dengan pengobatan diuretik, pembatasan asupan garam dengan diet, diare, muntah), serta pada pasien pada hemodialisis, karena kemungkinan pengembangan hipotensi simptomatik. Penilaian rasio risiko / manfaat diperlukan pada pasien dengan hipertensi renovaskular yang disebabkan oleh stenosis arteri ginjal bilateral atau stenosis arteri renalis dari satu ginjal, karena penghambatan RAAS yang berlebihan dalam kasus-kasus ini meningkatkan risiko hipotensi berat dan gagal ginjal. Perhatian harus digunakan pada stenosis aorta atau mitral, kardiomiopati hipertrofik obstruktif. Terhadap latar belakang gangguan fungsi ginjal, perlu untuk memantau kadar potasium dan kreatinin serum. Tidak direkomendasikan untuk pasien dengan hyperaldosteronism primer, karena dalam hal ini, obat-obatan yang menekan RAAS tidak efektif. Tidak ada data yang cukup tentang penggunaan pada pasien dengan penyakit hati yang parah (misalnya, pada sirosis).

Efek samping dari penggunaan antagonis reseptor angiotensin II, yang telah dilaporkan sejauh ini, biasanya diekspresikan dengan buruk, bersifat sementara, dan jarang merupakan alasan untuk penghentian terapi. Insiden kumulatif efek samping sebanding dengan plasebo, sebagaimana dikonfirmasi oleh hasil studi terkontrol plasebo. Efek samping yang paling sering adalah sakit kepala, pusing, kelemahan umum, dll. Antagonis reseptor angiotensin tidak secara langsung mempengaruhi metabolisme bradikinin, zat P, peptida lain dan karenanya tidak menyebabkan batuk kering, sering muncul dalam pengobatan inhibitor ACE.

Ketika mengambil obat dari kelompok ini, tidak ada efek hipotensi dari dosis pertama yang terjadi ketika mengambil ACE inhibitor, dan pembatalan mendadak tidak disertai dengan perkembangan ricochet hipertensi.

Hasil penelitian multicenter yang dikendalikan dengan placebo menunjukkan efikasi tinggi dan tolerabilitas yang baik terhadap antagonis AT.1-reseptor angiotensin II. Namun, sementara penggunaannya dibatasi oleh kurangnya data tentang efek jangka panjang dari aplikasi tersebut. Menurut para ahli WHO / MOG, penggunaannya untuk pengobatan hipertensi arteri disarankan dalam kasus intoleransi terhadap inhibitor ACE, khususnya, jika riwayat batuk diindikasikan, disebabkan oleh inhibitor ACE.

Saat ini, banyak studi klinis sedang berlangsung, termasuk dan multicenter, yang ditujukan untuk mempelajari efektivitas dan keamanan penggunaan antagonis reseptor angiotensin II, pengaruhnya terhadap mortalitas, durasi dan kualitas hidup pasien dan dibandingkan dengan obat antihipertensi dan lainnya dalam pengobatan hipertensi, gagal jantung kronis, aterosklerosis, dll.

Angiotensin Receptor Blockers

Sistem renin-angiotensin (RAS) sangat penting dalam pengaturan banyak parameter sistem kardiovaskular dan fungsi ginjal, termasuk pemeliharaan tekanan darah (BP). Lebih dari satu abad pengalaman dalam mempelajari ini, tampaknya, salah satu sistem hormon utama pada manusia telah memungkinkan untuk menentukan target terapi utama, dampak yang membuka kemungkinan baru dalam mencegah atau secara signifikan memperlambat perkembangan sejumlah proses patologis [1]. Kemajuan terbaru dalam pengobatan pasien dengan gagal jantung kronis (CHF), hipertensi arteri (AH) dan, yang paling penting, prospek langsung nyata dalam mencegah banyak penyakit kardiovaskular, terutama aterosklerosis, terkait dengan pajanan terhadap ASD. Oleh karena itu, bukan kebetulan bahwa saat ini penelitian paling aktif di bidang patologi kardiovaskular sedang dilakukan dalam studi berbagai komponen ASD, dan arah ini ternyata menjadi yang paling bermanfaat dalam hal menciptakan kelompok obat baru, untuk pertama kalinya dengan sengaja, dan bukan karena penemuan yang tidak disengaja [2].

RAS sistemik (sirkulasi)

Apa hasil utama dari studi PAC dari sudut pandang dokter? Peran kunci dalam sistem ini adalah milik angiotensin II (AII). Angiotensin II bertindak sebagai hormon vasokonstriktif yang kuat, secara bersamaan melalui stimulasi pelepasan hormon lain, yang meningkatkan reabsorpsi natrium dan air, aktivitas simpatik dan adrenal dan mengatur tidak hanya fungsional, tetapi juga perubahan struktural pada jaringan miokard dan vaskular (Gbr. 1).

Angiotensin II terbentuk dari prekursornya angiotensin I (AI), di bawah pengaruh aktivitas angiotensin-converting enzyme (ACE). Aktivitas serupa ACE, meskipun terutama terdeteksi pada endotel pembuluh darah paru-paru pada tahap awal studi ASD, juga terdeteksi pada endotel pembuluh pembuluh darah baskom lain dan pada organ dan jaringan lain, termasuk miokardium.

Secara klasik, AII dianggap sebagai hormon sistemik atau sirkulasi, prekursor dari mana AI diproduksi dari angiotensinogen di bawah pengaruh renin yang termasuk dalam kelas protease.

Gagasan semacam itu tentang PAC telah menjadi dasar untuk menciptakan salah satu kelas obat yang paling populer saat ini - ACE inhibitor. Studi selanjutnya, termasuk studi tentang efek inhibitor ACE, telah mengungkapkan aspek-aspek baru dari fungsi PAC.

RAS (jaringan) lokal

Baru-baru ini, bukti yang tidak diragukan telah diperoleh bahwa berbagai jaringan dan organ memiliki PACS lokal atau jaringan mereka sendiri [3]. Menggunakan metode imunohistokimia, semua komponen ASD, yaitu angiotensinogen, renin, ACE, AI dan AII ditemukan dalam organ yang terlibat dalam regulasi homeostasis kardio-ginjal: ginjal, kelenjar adrenal, otak, jantung dan pembuluh darah. Dengan demikian, hari ini ASD dianggap sebagai sistem dua komponen - sirkulasi dan jaringan. Tujuan mereka berbeda. Jika PAC yang bersirkulasi mengatur efek jangka pendek (seketika) dari homeostasis kardiovaskular (vasokonstriksi, peningkatan tekanan darah, pelepasan aldosteron), maka PAC jaringan "mengendalikan" nada pembuluh darah melalui mekanisme kerja jangka panjang seperti pertumbuhan sel dan keadaan organ melalui hipertrofi, misalnya miosit.. Diasumsikan bahwa ASD lokal bertanggung jawab atau mengambil bagian aktif dalam pengembangan proses patologis seperti aterosklerosis, hipertrofi dan fibrosis [3]. Gagasan modern seperti itu tentang fungsi ASD sangat menentukan minat besar dalam studi lebih lanjut dan peningkatan metode untuk mempengaruhinya.

Cara Alternatif Pendidikan AII

Penemuan RAS lokal (jaringan) menunjukkan bahwa generasi AII dapat dilakukan oleh sistem enzim lokal alternatif, terlepas dari renin dan ACE [4]. AII dapat diproduksi dari angiotensinogen menggunakan enzim seperti aktivator plasminogen jaringan, cathepsin G, dan tonin. Selain itu, transisi AI ke AII dapat terjadi di bawah pengaruh tidak hanya ACE, tetapi juga protease serin lainnya - chymases (5).

Langkah penting dalam studi ASD adalah penemuan reseptor untuk AII, dan kemudian dengan bantuan ligan yang sangat selektif dibuat untuk mereka dan isolasi setidaknya 2 subtipe berbeda dari reseptor ini, yang dikenal sebagai AT1 dan AT2 [6]. Studi farmakologis telah menunjukkan bahwa hampir semua efek AII yang diketahui dimediasi melalui AT1 (Gbr. 1).

Reseptor AT2 secara luas terwakili dalam jaringan janin, tetapi ekspresinya menurun setelah lahir. Tujuan fungsional dari subtipe ini tidak sepenuhnya jelas. Telah disarankan bahwa di bawah kondisi patologis tertentu (CHF, penyembuhan pasca infark) ekspresi ulang reseptor ini dapat terjadi [7].

Reseptor AT1 didistribusikan di berbagai organ, dan karakteristik fungsionalnya bergantung pada lokalisasi anatomi. Dalam pembuluh darah, stimulasi reseptor AT1 menyebabkan vasokonstriksi dan hipertrofi dinding pembuluh darah (melalui aktivasi faktor pertumbuhan sel otot polos). Proses proliferasi tersebut terjadi setelah stimulasi reseptor di jantung, yang mengarah ke hipertrofi, peningkatan konten kolagen dan jaringan fibrosa dalam matriks. Juga, melalui reseptor ini, efek inotropik langsung dan peningkatan aktivitas simpatik dengan perkembangan aritmia dilakukan.

Reseptor AT1 yang terlokalisasi dalam sistem saraf simpatis dapat meningkatkan pelepasan katekolamin dari ujung saraf presinaptik. Di otak, stimulasi reseptor AT1 dapat mengatur pusat vasomotor (kontrol tekanan darah) dan pusat kehausan melalui pelepasan baik vasopresin dan katekolamin.

Peran fungsional reseptor AT2 tidak dipahami dengan baik. Ada kemungkinan bahwa melalui stimulasi mereka, reaksi berlawanan langsung dimediasi: vasodilatasi, penekanan proliferasi, apoptosis [7].

Prasyarat untuk pembuatan penghambat reseptor angiotensin (antagonis)

Penghambatan farmakologis ASD dengan menekan aktivitas ACE memiliki potensi besar dalam pengobatan sejumlah penyakit kardiovaskular dan, di atas segalanya, hipertensi arteri, CHF dan nefropati diabetik, yang telah mengarah pada kemajuan signifikan dalam praktik klinis.

Blocker sintetis pertama (antagonis) dari reseptor AII, dibuat kembali pada tahun 1971, adalah saralazine peptide [8]. Namun, itu hanya dapat digunakan untuk pemberian parenteral dan memiliki sifat agonis parsial. Untuk pertama kalinya, non-peptide angiotensin receptor blocker (BAR) disintesis berdasarkan turunan imidazolin pada pertengahan 80-an dan berfungsi sebagai prototipe untuk generasi obat-obatan ini saat ini (Tabel 1). Zat-zat ini memiliki keuntungan karena bioavailabilitas oral, kurangnya aktivitas agonis parsial dan selektivitas dalam blokade А1 subtipe reseptor AT1 [9].

Aksi penghambat reseptor angiotensin

Ini adalah kelas baru obat antihipertensi yang merupakan selektif blocker (antagonis) dari reseptor AT1 dan tidak memiliki efek langsung pada sistem kinin. Karena blokade reseptor AT1, peningkatan tekanan darah berkurang karena penurunan vasokonstriksi, pelepasan aldosteron dan katekolamin, dan reabsorpsi natrium dan air. Angiotensin receptor blocker tidak hanya obat antihipertensi yang efektif, tetapi mereka, menurut data eksperimental dan klinis, serta ACE inhibitor, meningkatkan fungsi ginjal dalam nefropati diabetik, mengurangi hipertrofi miokard ventrikel kiri dan meningkatkan parameter hemodinamik sentral pada CHF [10].

Namun, BAR mungkin memiliki spektrum aksi yang berbeda dibandingkan dengan ACE inhibitor. Faktanya adalah bahwa pelepasan renin dikontrol sesuai dengan prinsip hubungan negatif terbalik dengan reseptor AT1 pada sel-sel aparatus juxtaglomerular: ketika reseptor distimulasi, renin dihambat. Blokade reseptor-reseptor ini oleh BAR mencegah penghambatan renin, konsentrasinya meningkat, dan ini mengarah pada pembentukan lebih banyak AII.

Karakteristik aksi BAR seperti itu bisa sangat berguna untuk mencegah perkembangan tahap awal lesi vaskular aterosklerotik dan perubahan struktural pada jantung dan jaringan ginjal [11].

Signifikansi klinis dari penghambat reseptor angiotensin

Meskipun BAR selektif mewakili tren yang relatif baru dalam pengobatan hipertensi dan CHF, kelas obat saat ini termasuk enam obat yang berbeda yang sudah tersedia untuk penggunaan klinis. Namun, seperti halnya kelas agen antihipertensi lainnya, BAR tidak hanya memiliki efek spesifik kelas, tetapi juga perbedaan farmakokinetik dan farmakodinamik antara anggota individu mereka (Tabel 1).

Struktur kimia penghambat reseptor angiotensin dapat dibagi menjadi 3 kelompok: senyawa biphenyltetrazolium (losartan), obat-obatan nonbiphenyltetrazolium (eprosartan, telmisartan) dan senyawa non-heterosiklik (valsartan). Menurut tingkat antagonisme terhadap reseptor AT1, kompetitif (eprosartan, losartan) dan nonkompetitif (valsartan, telmisartan, irbesartan, candesartan) penghambatan dibedakan. Namun, harus dicatat bahwa nilai sebenarnya dari berbagai jenis pengikatan reseptor masih harus ditentukan. Tidak hanya obat itu sendiri yang bekerja pada reseptor AT1, tetapi juga metabolit aktifnya, yang ada dalam losartan dan candesartan.

Meskipun profil farmakologis dari BAR yang berbeda tidak diragukan lagi berbeda karena struktur kimianya yang unik, parameter utama dari aksi obat ini yang menarik bagi dokter dapat dicontohkan oleh eprosartan.

Eprosartan (Tevetin) memiliki afinitas tinggi terhadap reseptor AT1 dan menyebabkan blokade yang tergantung dosis. Efek ginjal dari obat ini tampaknya muncul dalam dosis yang lebih kecil, diperlukan untuk mengurangi tekanan darah, dan berkembang baik dengan kelebihan garam dan dengan pembatasannya. Salah satu fitur aksi eprosartan adalah tingkat dampak yang lebih besar dibandingkan dengan BAR lainnya pada aktivitas simpatik. Diketahui bahwa salah satu cara untuk mengurangi tekanan darah tinggi dalam penunjukan BAR mungkin adalah sifat obat ini untuk berinteraksi dengan sistem saraf simpatik.

Eprosartan (Tevetin), seperti BAR lainnya, dapat ditoleransi dengan baik, termasuk dengan penggunaan jangka panjang, dan untuk pertama kalinya, insiden efek samping sebanding dengan plasebo [13]. Dalam eprosartan, tidak ada interaksi signifikan yang ditemukan dengan obat yang sering diresepkan seperti digoxin, ranitidine, ketoconazole, fluconazole. Tidak ada interaksi dengan sistem sitokrom P450 dan efek glikosurik juga terdeteksi.

Studi tentang BAR baru saja dimulai, dan masih terlalu dini untuk memberikan deskripsi dan penilaian lengkap untuk kelas ini. Namun, saat ini tidak ada keraguan bahwa BAR memiliki alasan untuk mengambil posisi yang paling layak dalam pengobatan sejumlah penyakit kardiovaskular.

1. Karpov Yu.A. Seratus tahun penemuan renin. Farmakologi dan terapi klinis. 1998; 8: 46-9.

2. Opie L.H. Angiotensin-converting enzyme inhibitor: kemajuan berlanjut. Edisi ketiga. 1999

3. Dzau V. Sistem renin-angiotensin pada hipertrofi dan kegagalan miokard. Arch Inter Med. 1993; 153: 937-42.

4. Dzau V., Sasamura H., Hein L. Heterogenitas angiotens dalam jalur sintetis dan subtipe reseptor: implikasi fisiologis dan farmakologis. J Hypertens. 1993; 11 (suppl 3): S11-S18.

5. Urata H., Boehm K.D., Philip A. et al. Lokalisasi sel dari chymase pembentuk II di jantung. J Clin Invest. 1993; 91: 1269-81.

6. Goodfriend T.L., Elliott M.E., Catt K.J. Reseptor Angiotensin dan reseptornya. N Engl J Med. 1996; 334: 1649-54.

7. Unger T., Chung O., Csikos T. et al. Reseptor Angiotensin. J Hypertens. 1996; 14 (suppl 5): S95-S103.

8. Pals D.T., Massucci F.D., Sipos F., Dennig Jr G.S. Antagonis kompulsif spesifik dari aksi vaskular angiotensin II. Cirs Res. 1971; 29: 664-12.

9. Kang P.M., Landau A.J., Eberhardt R.T., Frishman W.H. Antagonis reseptor Angiotensin II: Suatu pendekatan baru untuk memblokade sistem renin-angiotensin. Apakah hati J. 1994; 127: 1388-401.

10. De Gasparo M., Levens N. Apakah blokade reseptor angiotensin II menawarkan manfaat klinis dari penghambatan enzim pengonversi angioten? Pharmacol Toxicol. 1998; 82: 257-71.

11. Sigare H.M., Carei R.M. Subtipe-2 (AT2) reseptor angiotensin mengatur guanosin siklik ginjal 3 ', 5'-monofosfat dan produksi AT1 prostaglandin E2 yang dimediasi reseptor pada tikus sadar. J Clin Invest. 1996; 97: 1978-82.

12. Ohlstein, E.N., Brooks, D.P., Feuerstein G.Z. et al. Penghambatan antagonis reseptor simpatis II, antagonis reseptor II, eprosartan, tetapi tidak untuk losartan, valsartan atau irbesartan: Cedera pada blokade reseptor angiotensin II prejungsional. Farmakologi. 1997; 55: 244-51.

13. T. Hedher, Himmelmann A. eprosartan pada hipertensi esensial. J Hypertens. 1999; 17: 129-36.

Lampiran pada artikel

Diterbitkan dengan izin administrasi Journal Medis Rusia.