logo

Kelompok farmakologis - Antagonis reseptor Angiotensin II (AT1-subtipe)

Persiapan subkelompok tidak termasuk. Aktifkan

Deskripsi

Antagonis reseptor Angiotensin II, atau AT blocker1-reseptor - salah satu kelompok baru obat antihipertensi. Ini menggabungkan obat yang memodulasi fungsi sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) melalui interaksi dengan reseptor angiotensin.

RAAS memainkan peran penting dalam pengaturan tekanan darah, patogenesis hipertensi arteri dan gagal jantung kronis (CHF), serta sejumlah penyakit lainnya. Angiotensin (dari angio-vaskular dan tensio-tension) - peptida yang terbentuk dalam tubuh dari angiotensinogen, yang merupakan glikoprotein (alfa).2-globulin) plasma darah, disintesis di hati. Di bawah pengaruh renin (suatu enzim yang terbentuk dalam peralatan juxtaglomerular dari ginjal), suatu polipeptida angiotensinogen yang tidak memiliki aktivitas pressor, dihidrolisis untuk membentuk angiotensin I, suatu dekapeptida yang tidak aktif secara biologis dengan mudah menjalani transformasi lebih lanjut. Di bawah aksi enzim pengonversi angiotensin (ACE) yang terbentuk di paru-paru, angiotensin I diubah menjadi octapeptide - angiotensin II, yang merupakan senyawa pressor endogen yang sangat aktif.

Angiotensin II adalah peptida efektor utama RAAS. Ini memiliki efek vasokonstriktor yang kuat, meningkatkan titik fokus bulat, menyebabkan peningkatan tekanan darah yang cepat. Selain itu, merangsang sekresi aldosteron, dan dalam konsentrasi tinggi meningkatkan sekresi hormon antidiuretik (peningkatan reabsorpsi natrium dan air, hipervolemia) dan menyebabkan aktivasi simpatik. Semua efek ini berkontribusi pada perkembangan hipertensi.

Angiotensin II dimetabolisme dengan cepat (waktu paruh adalah 12 menit) dengan partisipasi aminopeptidase A dengan pembentukan angiotensin III dan selanjutnya di bawah pengaruh aminopeptidase N-angiotensin IV, yang memiliki aktivitas biologis. Angiotensin III merangsang produksi aldosteron oleh kelenjar adrenal, memiliki aktivitas inotropik positif. Angiotensin IV diduga terlibat dalam regulasi hemostasis.

Diketahui bahwa selain aliran darah sistemik RAAS, aktivasi yang mengarah ke efek jangka pendek (termasuk seperti vasokonstriksi, peningkatan tekanan darah, sekresi aldosteron), ada RAAS lokal (jaringan) di berbagai organ dan jaringan, termasuk di jantung, ginjal, otak, pembuluh darah. Peningkatan aktivitas jaringan RAAS menyebabkan efek jangka panjang angiotensin II, yang memanifestasikan perubahan struktural dan fungsional pada organ target dan mengarah pada pengembangan proses patologis seperti hipertrofi miokard, myofibrosis, lesi vaskular aterosklerotik, kerusakan ginjal, dll.

Saat ini, telah ditunjukkan bahwa pada manusia, selain jalur yang bergantung pada ACE untuk mengubah angiotensin I menjadi angiotensin II, ada cara-cara alternatif - dengan partisipasi chymase, cathepsin G, tonin, dan protease serin lainnya. Chymases, atau protease seperti chymotrypsin, adalah glikoprotein dengan berat molekul sekitar 30.000. Chymases memiliki spesifisitas tinggi terhadap angiotensin I. Dalam berbagai organ dan jaringan, baik ACE atau alternatif cara pembentukan angiotensin II mendominasi. Dengan demikian, protease serin jantung, DNA dan mRNA-nya terdeteksi dalam jaringan miokard manusia. Pada saat yang sama, jumlah terbesar dari enzim ini terkandung dalam miokardium ventrikel kiri, di mana jalur chymase menyumbang lebih dari 80%. Pembentukan angiotensin II yang tergantung-chiamase lazim pada interstitium miokard, adventitia, dan media vaskular, sedangkan ACE-dependen - dalam plasma darah.

Angiotensin II juga dapat dibentuk langsung dari angiotensinogen melalui reaksi yang dikatalisis oleh aktivator jaringan plasminogen, tonin, cathepsin G, dll.

Diyakini bahwa aktivasi jalur alternatif untuk pembentukan angiotensin II memainkan peran besar dalam proses remodeling kardiovaskular.

Efek fisiologis angiotensin II, seperti angiotensin aktif biologis lainnya, diwujudkan pada tingkat sel melalui reseptor angiotensin spesifik.

Sampai saat ini, keberadaan beberapa subtipe reseptor angiotensin telah ditetapkan: АТ1, AT2, AT3 dan AT4 dan lainnya

Pada manusia, dua subtipe dari reseptor angiotensin II yang terikat membran, G-protein-coupled - subtipe AT - telah diidentifikasi dan dipelajari secara penuh.1 dan AT2.

AT1-reseptor terlokalisasi di berbagai organ dan jaringan, terutama di otot polos pembuluh darah, jantung, hati, korteks adrenal, ginjal, paru-paru, di beberapa area otak.

Sebagian besar efek fisiologis angiotensin II, termasuk efek samping, dimediasi oleh antibodi.1-reseptor:

- vasokonstriksi arteri, termasuk vasokonstriksi arteriol glomerulus ginjal (terutama yang keluar), peningkatan tekanan hidrolik pada glomeruli ginjal,

- peningkatan reabsorpsi natrium dalam tubulus ginjal proksimal,

- sekresi aldosteron oleh korteks adrenal,

- sekresi vasopresin, endotelin-1,

- peningkatan pelepasan norepinefrin dari ujung saraf simpatis, aktivasi sistem simpatis-adrenal,

- proliferasi sel otot polos pembuluh darah, hiperplasia intima, hipertrofi kardiomiosit, stimulasi proses vaskular dan remodeling jantung.

Dalam hipertensi dengan latar belakang aktivasi RAAS yang berlebihan, AT dimediasi1-reseptor, efek angiotensin II secara langsung atau tidak langsung berkontribusi pada peningkatan tekanan darah. Selain itu, stimulasi reseptor ini disertai dengan efek merusak angiotensin II pada sistem kardiovaskular, termasuk pengembangan hipertrofi miokard, penebalan dinding arteri, dll.

Efek angiotensin II dimediasi oleh antibodi2-reseptor telah ditemukan hanya dalam beberapa tahun terakhir.

Sejumlah besar AT2-reseptor ditemukan di jaringan janin (termasuk di otak). Pada periode postnatal, jumlah AT2-reseptor dalam jaringan manusia berkurang. Studi eksperimental, khususnya pada tikus di mana gen yang mengkode AT terganggu2-reseptor menunjukkan keikutsertaan mereka dalam proses pertumbuhan dan pematangan, termasuk proliferasi dan diferensiasi sel, perkembangan jaringan embrionik, dan pembentukan perilaku eksplorasi.

AT2-reseptor ditemukan di jantung, pembuluh darah, kelenjar adrenalin, ginjal, beberapa area otak, organ reproduksi, termasuk di rahim, folikel atrezirovanny ovarium, serta luka kulit. Terlihat bahwa jumlah AT2-reseptor dapat meningkat dengan kerusakan jaringan (termasuk pembuluh darah), infark miokard, gagal jantung. Dipercaya bahwa reseptor ini mungkin terlibat dalam proses regenerasi jaringan dan kematian sel terprogram (apoptosis).

Studi terbaru menunjukkan bahwa efek kardiovaskular dari angiotensin II dimediasi oleh AT2-reseptor, efek sebaliknya yang disebabkan oleh eksitasi pada1-reseptor, dan relatif ringan. Stimulasi AT2-reseptor disertai dengan vasodilatasi, penghambatan pertumbuhan sel, termasuk penindasan proliferasi sel (sel otot endotel dan otot polos dinding pembuluh darah, fibroblast, dll.), penghambatan hipertrofi kardiomiosit.

Peran fisiologis reseptor angiotensin II tipe kedua (AT2) pada manusia dan hubungannya dengan homeostasis kardiovaskular saat ini belum sepenuhnya dipahami.

Antagonis AT yang sangat selektif disintesis2-reseptor (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), yang digunakan dalam studi eksperimental RAAS.

Reseptor angiotensin lainnya dan perannya pada manusia dan hewan kurang dipahami.

Subtipe AT diisolasi dari kultur sel mesangium tikus1-reseptor - AT1a dan AT1b, perbedaan afinitas dengan agonis peptida angiotensin II (pada manusia, subtipe ini tidak ditemukan). AT diisolasi dari plasenta tikus.1s-subtipe reseptor, peran fisiologis yang belum jelas.

AT3-reseptor dengan afinitas untuk angiotensin II ditemukan pada membran neuron, fungsinya tidak diketahui. AT4-reseptor ditemukan pada sel endotel. Berinteraksi dengan reseptor ini, angiotensin IV merangsang pelepasan penghambat aktivator plasminogen tipe 1 dari endotelium. AT4-reseptor juga ditemukan pada membran neuron, termasuk. di hipotalamus, mungkin di otak, mereka memediasi fungsi kognitif. Tropic ke AT4-Selain angiotensin IV, angiotensin III juga memiliki reseptor.

Studi jangka panjang RAAS tidak hanya mengungkapkan pentingnya sistem ini dalam regulasi homeostasis, dalam pengembangan patologi kardiovaskular, dan pengaruh pada fungsi organ target, di antaranya jantung, pembuluh darah, ginjal dan otak yang paling penting, tetapi juga mengarah pada penciptaan obat-obatan, sengaja bertindak pada tautan individual RAAS.

Dasar ilmiah untuk pembuatan obat yang bertindak dengan memblokir reseptor angiotensin adalah studi tentang inhibitor angiotensin II. Studi eksperimental menunjukkan bahwa antagonis angiotensin II, yang mampu menghalangi pembentukan atau aksi dan dengan demikian mengurangi aktivitas RAAS, adalah inhibitor pembentukan angiotensinogen, inhibitor sintesis renin, inhibitor pembentukan atau aktivitas ACE, antibodi, antagonis reseptor angiotensin, termasuk senyawa non-peptida sintetis, antibodi pemblokiran spesifik1-reseptor, dll.

Blocker pertama dari reseptor angiotensin II, diperkenalkan ke dalam praktik terapi pada tahun 1971, adalah saralazine, senyawa peptida yang mirip dengan struktur angiotensin II. Saralazin memblokir aksi pressor angiotensin II dan menurunkan tonus pembuluh perifer, mengurangi aldosteron plasma, menurunkan tekanan darah. Namun, pada pertengahan 70-an. pengalaman dengan saralazina menunjukkan bahwa ia memiliki sifat agonis parsial dan dalam beberapa kasus memberikan efek buruk yang dapat diprediksi (dalam bentuk hipotensi atau hipertensi berlebihan). Pada saat yang sama, efek hipotensi yang baik dimanifestasikan dalam kondisi yang terkait dengan tingkat renin yang tinggi, sementara dengan latar belakang tingkat rendah angiotensin II atau dengan injeksi cepat, tekanan darah meningkat. Karena adanya sifat agonistik, serta karena kompleksitas sintesis dan kebutuhan untuk pemberian parenteral, Saralazine tidak menerima aplikasi praktis yang luas.

Pada awal 1990-an, antagonis selektif AT non-peptida pertama disintesis.1-reseptor, efektif bila digunakan secara oral - losartan, yang telah menerima penggunaan praktis sebagai agen antihipertensi.

Saat ini, beberapa antibodi selektif non-peptida sintetis digunakan atau sedang menjalani uji klinis dalam praktik medis dunia.1-blocker - valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan dan tazosartan belum terdaftar di Rusia).

Ada beberapa klasifikasi antagonis reseptor angiotensin II: berdasarkan struktur kimianya, fitur farmakokinetik, mekanisme pengikatan reseptor, dll.

Menurut struktur kimia AT non-peptida blocker1-reseptor dapat dibagi menjadi 3 kelompok utama:

- turunan biphenyl tetrazole: losartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;

- senyawa biphenyl nettrazolovye - telmisartan;

- Senyawa non-bifenil nettrazol - eprosartan.

Menurut keberadaan aktivitas farmakologis, AT blocker1-reseptor dibagi menjadi bentuk sediaan aktif dan prodrug. Dengan demikian, valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan sendiri memiliki aktivitas farmakologis, sedangkan candesartan cilexetil menjadi aktif hanya setelah transformasi metabolik di hati.

Selain itu, AT1-blocker berbeda tergantung pada ada atau tidaknya metabolit aktif. Metabolit aktif tersedia dalam losartan dan tazosartan. Sebagai contoh, metabolit aktif losartan - EXP-3174 memiliki efek yang lebih kuat dan lebih tahan lama daripada losartan (dengan aktivitas farmakologis, EXP-3174 melebihi losartan sebanyak 10-40 kali).

Menurut mekanisme pengikatan reseptor, AT blocker1-reseptor (serta metabolit aktifnya) dibagi menjadi antagonis angiotensin II yang kompetitif dan tidak kompetitif. Jadi, losartan dan eprosartan terikat secara terbalik ke AT.1-reseptor dan merupakan antagonis kompetitif (mis., dalam kondisi tertentu, misalnya, dengan peningkatan kadar angiotensin II sebagai respons terhadap penurunan BCC, dapat dipindahkan dari situs yang mengikat), sedangkan valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan, dan metabolit aktif losart EXP EXP. 173174 bertindak sebagai antagonis nonkompetitif dan mengikat reseptor secara ireversibel.

Efek farmakologis dari kelompok obat ini adalah karena penghapusan efek kardiovaskular dari angiotensin II, termasuk. vazopressorny.

Dipercayai bahwa efek antihipertensi dan efek farmakologis lainnya dari antagonis reseptor angiotensin II diwujudkan dalam beberapa cara (satu langsung dan beberapa dimediasi).

Mekanisme utama aksi obat kelompok ini terkait dengan blokade AT1-reseptor. Semuanya adalah antagonis AT yang sangat selektif1-reseptor. Terlihat bahwa afinitas mereka terhadap AT1- melebihi AT2-ribuan kali untuk reseptor: untuk losartan dan eprosartan lebih dari seribu kali, telmisartan - lebih dari 3 ribu, irbesartan - 8,5 ribu, metabolit aktif losartan EXP - 3174 dan candesartan - 12 ribu, olmesartan - 12, 5 ribu, valsartan - 20 ribu kali.

AT blokade1-reseptor mencegah perkembangan efek angiotensin II yang dimediasi oleh reseptor ini, yang mencegah efek buruk angiotensin II pada tonus pembuluh darah dan disertai dengan penurunan tekanan darah tinggi. Penggunaan jangka panjang dari obat-obatan ini menyebabkan melemahnya efek proliferatif angiotensin II dalam kaitannya dengan sel otot polos pembuluh darah, sel mesangial, fibroblast, penurunan hipertrofi kardiomiosit, dll.

Diketahui bahwa AT1-reseptor aparatus juxtaglomerular dari ginjal terlibat dalam regulasi pelepasan renin (sesuai dengan prinsip umpan balik negatif). AT blokade1-reseptor menyebabkan peningkatan kompensasi dalam aktivitas renin, peningkatan produksi angiotensin I, angiotensin II, dll.

Dalam kondisi kandungan tinggi angiotensin II dengan latar belakang blokade AT1-reseptor memanifestasikan sifat pelindung peptida ini, diwujudkan melalui stimulasi AT2-reseptor dan dinyatakan dalam vasodilatasi, memperlambat proses proliferasi, dll.

Selain itu, dengan latar belakang peningkatan level angiotensin I dan II, angiotensin- (1-7) terbentuk. Angiotensin- (1-7) dibentuk dari angiotensin I di bawah aksi endopeptidase netral dan dari angiotensin II di bawah aksi prolyl endopeptidase dan merupakan peptida efektor RAAS lain, yang memiliki efek vasodilatasi dan natriuretik. Efek angiotensin- (1-7) dimediasi melalui apa yang disebut, AT belumx reseptor.

Studi terbaru tentang disfungsi endotel pada hipertensi arteri menunjukkan bahwa efek kardiovaskular dari penghambat reseptor angiotensin juga dapat dikaitkan dengan modulasi endotelium dan efek pada produksi oksida nitrat (NO). Data eksperimental yang diperoleh dan hasil studi klinis individual agak kontradiktif. Mungkin dengan latar belakang blokade AT1-reseptor, meningkatkan sintesis endotelium yang bergantung dan melepaskan oksida nitrat, yang berkontribusi terhadap vasodilatasi, mengurangi agregasi trombosit dan mengurangi proliferasi sel.

Dengan demikian, blokade spesifik AT1-reseptor memungkinkan Anda memberikan efek antihipertensi dan organoprotektif yang nyata. Melawan blokade AT1-reseptor dihambat oleh efek buruk angiotensin II (dan angiotensin III, yang memiliki afinitas terhadap reseptor angiotensin II) pada sistem kardiovaskular dan, mungkin, efek perlindungannya dimanifestasikan (dengan merangsang AT2-reseptor), dan juga mengembangkan efek angiotensin- (1-7) dengan merangsang ATx-reseptor. Semua efek ini berkontribusi pada vasodilatasi dan melemahnya efek proliferatif angiotensin II dalam hubungannya dengan sel-sel pembuluh darah dan jantung.

AT antagonis1-reseptor dapat menembus sawar darah-otak dan menghambat aktivitas proses mediator dalam sistem saraf simpatik. Memblokir presinaptik AT1-reseptor neuron simpatis dalam sistem saraf pusat, mereka menghambat pelepasan norepinefrin dan mengurangi stimulasi reseptor adrenergik otot polos vaskular, yang mengarah ke vasodilatasi. Studi eksperimental menunjukkan bahwa mekanisme tambahan dari tindakan vasodilatasi ini lebih khas eprosartan. Data tentang efek losartan, irbesartan, valsartan, dan lain-lain pada sistem saraf simpatik (yang dimanifestasikan pada dosis yang melebihi yang terapeutik) sangat kontradiktif.

Semua penghambat reseptor AT1 bertindak secara bertahap, efek antihipertensi berkembang dengan lancar, dalam beberapa jam setelah dosis tunggal, dan berlangsung hingga 24 jam. Dengan penggunaan rutin, efek terapi yang diucapkan biasanya dicapai dalam 2-4 minggu (hingga 6 minggu) pengobatan.

Fitur farmakokinetik kelompok obat ini membuat penggunaannya nyaman bagi pasien. Obat-obatan ini dapat diminum terlepas dari makanannya. Dosis tunggal sudah cukup untuk memastikan efek antihipertensi yang baik di siang hari. Mereka sama efektifnya pada pasien dengan jenis kelamin dan usia yang berbeda, termasuk pasien yang lebih tua dari 65 tahun.

Studi klinis menunjukkan bahwa semua penghambat reseptor angiotensin memiliki efek antihipertensi yang tinggi dan perlindungan organ yang jelas, tolerabilitas yang baik. Ini memungkinkan penggunaannya, bersama dengan obat antihipertensi lainnya, untuk pengobatan pasien dengan patologi kardiovaskular.

Indikasi utama untuk penggunaan klinis penghambat reseptor angiotensin II adalah pengobatan hipertensi dengan berbagai tingkat keparahan. Monoterapi dimungkinkan (dengan hipertensi arteri ringan) atau dalam kombinasi dengan antihipertensi lainnya (dengan bentuk sedang dan berat).

Saat ini, sesuai dengan rekomendasi WHO / MOG (International Society for Hipertensi), preferensi diberikan pada terapi kombinasi. Antagonis reseptor angiotensin II yang paling rasional adalah kombinasinya dengan diuretik thiazide. Menambahkan diuretik dalam dosis rendah (misalnya, 12,5 mg hidroklorotiazid) meningkatkan efektivitas terapi, yang dikonfirmasi oleh hasil studi multicenter acak. Dibuat persiapan yang meliputi kombinasi - Gizaar (losartan + hydrochlorothiazide), Ko Diovan (valsartan + hydrochlorothiazide) Koaprovel (irbesartan + hydrochlorothiazide), Atacand Plus (candesartan + hydrochlorothiazide) Mikardis Plus (telmisartan + hydrochlorothiazide), dll.

Sejumlah penelitian multicenter (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, dll.) Telah menunjukkan efektivitas penggunaan beberapa antagonis AT.1-reseptor untuk CHF. Hasil penelitian ini bersifat ambigu, tetapi secara umum menunjukkan efikasi yang tinggi dan toleransi yang lebih baik (dibandingkan dengan ACE inhibitor).

Hasil penelitian eksperimental dan klinis menunjukkan bahwa AT receptor blocker1-subtipe tidak hanya mencegah proses remodeling kardiovaskular, tetapi juga menyebabkan perkembangan sebaliknya dari hipertrofi ventrikel kiri (LVH). Secara khusus, itu menunjukkan bahwa dengan terapi jangka panjang dengan losartan, pasien menunjukkan kecenderungan untuk penurunan ukuran ventrikel kiri dalam sistol dan diastol, peningkatan kontraktilitas miokard. Regresi LVH dicatat dengan penggunaan valsartan dan eprosartan dalam jangka panjang pada pasien dengan hipertensi arteri. Beberapa penghambat reseptor subtipe AT1 Kemampuan untuk meningkatkan fungsi ginjal ditemukan, termasuk. dengan nefropati diabetik, serta indikator hemodinamik sentral pada CHF. Sejauh ini, pengamatan klinis mengenai efek agen ini pada organ target masih sedikit, tetapi penelitian di bidang ini terus berlanjut.

Kontraindikasi penggunaan angiotensin blocker AT1-reseptor adalah hipersensitivitas individu, kehamilan, menyusui.

Data yang diperoleh dalam percobaan pada hewan menunjukkan bahwa agen yang memiliki efek langsung pada RAAS dapat menyebabkan kerusakan pada janin, kematian janin dan bayi baru lahir. Terutama berbahaya adalah dampak pada janin pada trimester II dan III kehamilan, karena kemungkinan perkembangan hipotensi, hipoplasia tengkorak, anuria, gagal ginjal, dan kematian janin. Indikasi langsung pengembangan cacat tersebut saat mengambil AT blocker1-tidak ada reseptor, namun, dana kelompok ini tidak boleh digunakan selama kehamilan, dan ketika kehamilan terdeteksi selama perawatan, mereka harus dihentikan.

Tidak ada informasi tentang kemampuan AT blocker1-reseptor memasuki ASI wanita. Namun, dalam percobaan hewan ditetapkan bahwa mereka menembus ke dalam susu tikus menyusui (dalam susu tikus konsentrasi yang signifikan tidak hanya zat itu sendiri, tetapi juga metabolit aktifnya ditemukan). Dalam hal ini, AT blocker1-reseptor tidak digunakan pada wanita menyusui, dan jika perlu, terapi untuk ibu berhenti menyusui.

Anda harus menahan diri dari menggunakan obat-obatan ini dalam praktik pediatrik, karena keamanan dan kemanjuran penggunaannya pada anak-anak belum ditentukan.

Untuk terapi dengan antagonis AT1 Reseptor Angiotensin memiliki sejumlah keterbatasan. Perhatian harus dilakukan pada pasien dengan BCC diturunkan dan / atau hiponatremia (dengan pengobatan diuretik, pembatasan asupan garam dengan diet, diare, muntah), serta pada pasien pada hemodialisis, karena kemungkinan pengembangan hipotensi simptomatik. Penilaian rasio risiko / manfaat diperlukan pada pasien dengan hipertensi renovaskular yang disebabkan oleh stenosis arteri ginjal bilateral atau stenosis arteri renalis dari satu ginjal, karena penghambatan RAAS yang berlebihan dalam kasus-kasus ini meningkatkan risiko hipotensi berat dan gagal ginjal. Perhatian harus digunakan pada stenosis aorta atau mitral, kardiomiopati hipertrofik obstruktif. Terhadap latar belakang gangguan fungsi ginjal, perlu untuk memantau kadar potasium dan kreatinin serum. Tidak direkomendasikan untuk pasien dengan hyperaldosteronism primer, karena dalam hal ini, obat-obatan yang menekan RAAS tidak efektif. Tidak ada data yang cukup tentang penggunaan pada pasien dengan penyakit hati yang parah (misalnya, pada sirosis).

Efek samping dari penggunaan antagonis reseptor angiotensin II, yang telah dilaporkan sejauh ini, biasanya diekspresikan dengan buruk, bersifat sementara, dan jarang merupakan alasan untuk penghentian terapi. Insiden kumulatif efek samping sebanding dengan plasebo, sebagaimana dikonfirmasi oleh hasil studi terkontrol plasebo. Efek samping yang paling sering adalah sakit kepala, pusing, kelemahan umum, dll. Antagonis reseptor angiotensin tidak secara langsung mempengaruhi metabolisme bradikinin, zat P, peptida lain dan karenanya tidak menyebabkan batuk kering, sering muncul dalam pengobatan inhibitor ACE.

Ketika mengambil obat dari kelompok ini, tidak ada efek hipotensi dari dosis pertama yang terjadi ketika mengambil ACE inhibitor, dan pembatalan mendadak tidak disertai dengan perkembangan ricochet hipertensi.

Hasil penelitian multicenter yang dikendalikan dengan placebo menunjukkan efikasi tinggi dan tolerabilitas yang baik terhadap antagonis AT.1-reseptor angiotensin II. Namun, sementara penggunaannya dibatasi oleh kurangnya data tentang efek jangka panjang dari aplikasi tersebut. Menurut para ahli WHO / MOG, penggunaannya untuk pengobatan hipertensi arteri disarankan dalam kasus intoleransi terhadap inhibitor ACE, khususnya, jika riwayat batuk diindikasikan, disebabkan oleh inhibitor ACE.

Saat ini, banyak studi klinis sedang berlangsung, termasuk dan multicenter, yang ditujukan untuk mempelajari efektivitas dan keamanan penggunaan antagonis reseptor angiotensin II, pengaruhnya terhadap mortalitas, durasi dan kualitas hidup pasien dan dibandingkan dengan obat antihipertensi dan lainnya dalam pengobatan hipertensi, gagal jantung kronis, aterosklerosis, dll.

Angiotensin II Receptor Antagonists. Cara pendidikan dan reseptor. Efek utama. Indikasi, kontraindikasi dan efek samping. Daftar obat-obatan.

Pada tahun 1998, itu berubah 100 tahun sejak ditemukannya renin oleh ahli fisiologi Swedia R. Tigerstedt. Hampir 50 tahun kemudian, pada tahun 1934, Goldblatt dan rekan penulis untuk pertama kalinya menunjukkan peran kunci hormon ini dalam mengatur tingkat tekanan darah pada model hipertensi yang bergantung pada renin. Sintesis angiotensin II oleh Brown-Menendez (1939) dan Page (1940) adalah langkah lain untuk menilai peran fisiologis sistem renin-angiotensin-baru. Pengembangan inhibitor pertama dari sistem renin-angiotensin pada tahun 70-an (teplotida, saralazina, dan kemudian kaptopril, enalapril, dll.) Untuk pertama kalinya memungkinkan untuk mempengaruhi fungsi-fungsi sistem ini. Acara berikutnya adalah pembuatan senyawa yang secara selektif memblokir reseptor angiotensin II. Blokade selektif mereka adalah pendekatan fundamental baru untuk menghilangkan efek negatif dari aktivasi sistem renin-angiotensin. Penciptaan obat-obatan ini telah membuka perspektif baru dalam pengobatan hipertensi, gagal jantung, dan nefropati diabetik.

Cara pembentukan angiotensin II

Sesuai dengan konsep klasik, hormon efektor utama sistem renin-angiotensin, angiotensin II, dibentuk dalam sirkulasi sistemik sebagai hasil dari serangkaian reaksi biokimia. Pada tahun 1954, L. Skeggs dan sekelompok spesialis Cleveland menemukan bahwa angiotensin disajikan dalam sirkulasi darah dalam dua bentuk: dalam bentuk decapeptide dan octapeptide, yang kemudian dikenal sebagai angiotensin I dan angiotensin II.

Angiotensin I terbentuk sebagai akibat pembelahannya dari angiotensinogen yang diproduksi oleh sel-sel hati. Reaksi dilakukan di bawah aksi renin. Di masa depan, decaptide tidak aktif ini terpapar ACE dan dalam proses transformasi kimia berubah menjadi octapeptide aktif angiotensin II, yang merupakan faktor vasokonstriktor yang kuat.

Selain angiotensin II, efek fisiologis dari sistem renin-angiotensin dilakukan oleh beberapa zat yang lebih aktif secara biologis. Yang paling penting dari ini adalah angiotensin (1-7), yang dibentuk terutama dari angiotensin I, dan juga (pada tingkat lebih rendah) dari angiotensin II. Heptapeptide (1-7) memiliki efek vasodilatasi dan antiproliferatif. Pada sekresi aldosteron, dia, tidak seperti angiotensin II, tidak memiliki efek.

Di bawah pengaruh protease dari angiotensin II, beberapa metabolit yang lebih aktif terbentuk - angiotensin III, atau angiotensin (2-8) dan angiotensin IV, atau angiotensin (3-8). Dengan proses terkait angiotensin III yang berkontribusi pada peningkatan tekanan darah, stimulasi reseptor angiotensin dan pembentukan aldosteron.

Studi dari dua dekade terakhir menunjukkan bahwa angiotensin II terbentuk tidak hanya dalam sirkulasi sistemik, tetapi juga di berbagai jaringan, di mana semua komponen sistem renin - angiotensin (angiotensinogen, renin, ACE, reseptor angiotensin) ditemukan, dan juga ekspresi renin dan angiotensin II terdeteksi.. Pentingnya sistem jaringan adalah karena peran utama dalam mekanisme patogenetik dari pembentukan penyakit pada sistem kardiovaskular pada tingkat organ.

Sesuai dengan konsep sistem dua komponen renin-angiotensin, tautan sistem ditugaskan sebagai peran utama dalam efek fisiologis jangka pendeknya. Unit jaringan sistem renin-angiotensin memberikan efek jangka panjang pada fungsi dan struktur organ. Vasokonstriksi dan pelepasan aldosteron sebagai respons terhadap stimulasi angiotensin adalah reaksi langsung yang terjadi dalam hitungan detik, sesuai dengan peran fisiologisnya, yaitu untuk mendukung sirkulasi darah setelah kehilangan darah, dehidrasi, atau perubahan ortostatik. Efek lain - hipertrofi miokard, gagal jantung - berkembang dalam waktu yang lama. Untuk patogenesis penyakit kronis pada sistem kardiovaskular, respons lambat pada tingkat jaringan lebih penting daripada respons cepat oleh tautan sistemik sistem renin-angiotensin.

Selain konversi tergantung ACE dari angiotensin I ke angiotensin II, cara-cara alternatif pembentukannya didirikan. Ditemukan bahwa akumulasi angiotensin II terus berlanjut, meskipun blokade ACE hampir lengkap dengan inhibitornya enalapril. Kemudian ditemukan bahwa pada tingkat unit jaringan sistem renin-angiotensin, pembentukan angiotensin II terjadi tanpa partisipasi ACE. Konversi angiotensin I menjadi angiotensin II dilakukan dengan partisipasi enzim lain - tonin, chymase dan cathepsin. Proteinase spesifik ini tidak hanya dapat mengubah angiotensin I menjadi angiotensin II, tetapi juga membelah angiotensin II langsung dari angiotensinogen tanpa keterlibatan renin. Pada organ dan jaringan, tempat utama diambil oleh jalur pembentukan angiotensin II independen dari ACE. Jadi, pada miokardium manusia, sekitar 80% darinya terbentuk tanpa keikutsertaan ACE.

Dalam ginjal, kandungan angiotensin II dua kali lebih tinggi dari kandungan substratnya angiotensin I, yang menunjukkan prevalensi pembentukan alternatif angiotensin II langsung di jaringan organ.

Angiotensin II Receptor

Efek utama angiotensin II adalah melalui interaksinya dengan reseptor seluler spesifik. Saat ini, beberapa jenis dan subtipe reseptor angiotensin telah diidentifikasi: AT1, AT2, AT3 dan AT4. Hanya reseptor AT1, - dan AT2 yang ditemukan pada manusia. Jenis reseptor pertama dibagi lagi menjadi dua subtipe - AT1A dan AT1B. Sebelumnya, diyakini bahwa subtipe AT1A- dan AT2B hanya ada pada hewan, tetapi saat ini mereka telah diidentifikasi pada manusia. Fungsi isoform ini tidak sepenuhnya jelas. Reseptor AT1A berlaku pada sel otot polos pembuluh darah, jantung, paru-paru, ovarium, dan hipotalamus. Dominasi reseptor AT1A pada otot polos vaskular menunjukkan perannya dalam proses vasokonstriksi. Karena fakta bahwa reseptor AT1B lazim di kelenjar adrenal, uterus, lobus anterior hipofisis, dapat diasumsikan bahwa mereka terlibat dalam proses regulasi hormonal. Kehadiran AT1C adalah subtipe reseptor tikus, tetapi lokasi pasti mereka belum ditetapkan.

Diketahui bahwa semua efek kardiovaskular dan ekstrakardiak dari angiotensin II dimediasi terutama melalui reseptor AT1.

Mereka ditemukan di jaringan jantung, hati, otak, ginjal, kelenjar adrenal, uterus, sel otot endotel dan otot polos, fibroblas, makrofag, saraf simpatis perifer, dalam sistem konduksi jantung.

Tentang reseptor AT2 diketahui kurang dari reseptor tipe AT1. Reseptor AT2 pertama kali dikloning pada tahun 1993, lokalisasi pada kromosom X didirikan. Pada organisme dewasa, reseptor AT2 diwakili dalam konsentrasi tinggi di medula adrenal, di rahim dan ovarium, dan mereka juga ditemukan di endotelium vaskular, jantung, dan berbagai area otak. Reseptor AT2 jauh lebih luas di jaringan embrionik daripada pada orang dewasa dan dominan di dalamnya. Segera setelah lahir, reseptor AT2 "dimatikan" dan diaktifkan dalam kondisi patologis tertentu, seperti iskemia miokard, gagal jantung, dan kerusakan pembuluh darah. Fakta bahwa reseptor AT2 paling banyak terwakili dalam jaringan janin dan konsentrasinya menurun tajam pada minggu-minggu pertama setelah kelahiran menunjukkan peran mereka dalam proses yang terkait dengan pertumbuhan sel, diferensiasi dan perkembangan.

Reseptor AT2 diyakini memediasi apoptosis - kematian sel terprogram, yang merupakan konsekuensi alami dari proses diferensiasi dan perkembangannya. Karena itu, stimulasi reseptor AT2 memiliki efek antiproliferatif.

Reseptor AT2 dianggap sebagai penyeimbang fisiologis terhadap reseptor AT1. Jelas, mereka mengontrol pertumbuhan berlebih yang dimediasi melalui reseptor AT1 atau faktor pertumbuhan lainnya, dan juga menyeimbangkan efek vasokonstriktor dari stimulasi reseptor AT1.

Diyakini bahwa mekanisme utama vasodilatasi selama stimulasi reseptor AT2 adalah pembentukan oksida nitrat (NO), endotelium pembuluh darah.

Efek angiotensin II

Hati

Efek angiotensin II pada jantung dilakukan baik secara langsung maupun tidak langsung - melalui peningkatan aktivitas simpatis dan konsentrasi aldosteron dalam darah, peningkatan afterload akibat vasokonstriksi. Efek langsung angiotensin II pada jantung terletak pada efek inotropik, serta dalam meningkatkan pertumbuhan kardiomiosit dan fibroblas, yang berkontribusi terhadap hipertrofi miokard.

Angiotensin II terlibat dalam perkembangan gagal jantung, yang menyebabkan efek buruk seperti peningkatan pre dan afterload pada miokardium sebagai akibat dari veno-konstriksi dan penyempitan arteriol, diikuti oleh peningkatan aliran darah vena ke jantung dan peningkatan resistensi vaskuler sistemik; retensi cairan yang tergantung aldosteron dalam tubuh, menyebabkan peningkatan volume darah yang bersirkulasi; aktivasi sistem simpatis-adrenal dan stimulasi proses proliferasi dan fibroelastosis di miokardium.

Kapal

Berinteraksi dengan AT, reseptor vaskular, angiotensin II memiliki efek vasokonstriktor, yang menyebabkan peningkatan tekanan darah.

Hipertrofi dan hiperplasia sel otot polos, hiperproduksi kolagen oleh dinding pembuluh darah, stimulasi sintesis endotelin, serta inaktivasi relaksasi vaskular yang disebabkan oleh NO juga berkontribusi pada peningkatan OPSS.

Efek vasokonstriktor angiotensin II berbeda di bagian vaskular yang berbeda. Vasokonstriksi yang paling menonjol karena efeknya pada antibodi, reseptor diamati di pembuluh peritoneum, ginjal dan kulit. Efek vasokonstriktor yang kurang signifikan dimanifestasikan dalam pembuluh otak, paru-paru, jantung, dan otot rangka.

Ginjal

Efek ginjal dari angiotensin II memainkan peran penting dalam mengatur tingkat tekanan darah. Aktivasi reseptor AT1 ginjal berkontribusi pada retensi natrium dan, akibatnya, cairan dalam tubuh. Proses ini dilaksanakan dengan meningkatkan sintesis aldosteron dan aksi langsung angiotensin II pada bagian proksimal tubulus desendens nefron.

Pembuluh ginjal, terutama arteriol eferen, sangat sensitif terhadap angiotensin II. Dengan meningkatkan resistensi pembuluh renal aferen, angiotensin II menyebabkan penurunan aliran plasma renal dan penurunan laju filtrasi glomerulus, dan penyempitan arteriol eferen berkontribusi pada peningkatan tekanan glomerulus dan penampilan proteinuria.

Pembentukan lokal angiotensin II memiliki pengaruh yang menentukan pada pengaturan fungsi ginjal. Ini secara langsung mempengaruhi tubulus ginjal, meningkatkan reabsorpsi Na +, berkontribusi pada pengurangan sel mesangial, yang mengurangi luas permukaan total glomeruli.

Sistem saraf

Efek akibat efek angiotensin II pada sistem saraf pusat dimanifestasikan oleh reaksi sentral dan perifer. Efek angiotensin pada struktur sentral menyebabkan peningkatan tekanan darah, merangsang pelepasan vasopresin dan hormon adrenokortikotropik. Aktivasi reseptor angiotensin dalam sistem saraf perifer menyebabkan peningkatan neurotransmisi simpatis dan penghambatan pengambilan kembali norepinefrin di ujung saraf.

Efek vital lainnya dari angiotensin II adalah stimulasi sintesis dan pelepasan aldosteron di zona glomerulus kelenjar adrenal, partisipasi dalam proses peradangan, atherogenesis, dan regenerasi. Semua reaksi ini memainkan peran penting dalam patogenesis penyakit pada sistem kardiovaskular.

Obat penghambat reseptor Angiotensin II

Upaya untuk mencapai blokade sistem renin-angiotensin pada tingkat reseptor telah dilakukan sejak lama. Pada tahun 1972, antagonis peptida dari angiotensin II Saralazine disintesis, tetapi tidak menemukan penggunaan terapeutik karena waktu paruh yang pendek, aktivitas agonis parsial dan kebutuhan untuk pemberian intravena. Dasar untuk pembuatan penghambat reseptor angiotensin non-peptida pertama adalah studi para ilmuwan Jepang, yang pada tahun 1982 memperoleh data tentang kemampuan turunan imidazol untuk memblokir reseptor AT1. Pada tahun 1988, sekelompok peneliti yang dipimpin oleh R. Timmermans mensintesis antagonis non-peptida dari angiotensin II losartan, yang menjadi prototipe kelompok obat antihipertensi baru. Digunakan di klinik sejak 1994

Kemudian, sejumlah penghambat reseptor AT1 disintesis, tetapi saat ini hanya beberapa obat yang telah ditemukan penggunaan klinis. Mereka berbeda dalam bioavailabilitas, tingkat penyerapan, distribusi dalam jaringan, tingkat eliminasi, ada atau tidak adanya metabolit aktif.

Efek utama dari AT1 receptor blocker

Efek antagonis angiotensin II adalah karena kemampuan mereka untuk mengikat reseptor spesifik yang terakhir. Memiliki spesifisitas tinggi dan mencegah aksi angiotensin II di tingkat jaringan, obat ini memberikan blokade yang lebih lengkap dari sistem renin-angiotensin dibandingkan dengan inhibitor ACE. Keuntungan dari AT1 receptor blocker dibandingkan dengan ACE inhibitor juga adalah tidak adanya peningkatan kadar kinin dalam penggunaannya. Ini menghindari reaksi samping yang tidak diinginkan yang disebabkan oleh akumulasi bradikinin, seperti batuk dan angioedema.

Blokade antagonis reseptor AT1 dari angiotensin II mengarah pada penekanan efek fisiologis utamanya:

  • vasokonstriksi
  • sintesis aldosteron
  • pelepasan katekolamin dari kelenjar adrenal dan membran presinaptik
  • sekresi vasopresin
  • memperlambat proses hipertrofi dan proliferasi di dinding pembuluh darah dan miokardium

Efek hemodinamik

Efek hemodinamik utama dari reseptor AT1 adalah vasodilatasi dan, oleh karena itu, terjadi penurunan tekanan darah.

Keampuhan obat antihipertensi tergantung pada aktivitas awal sistem renin-angiotensin: pada pasien dengan aktivitas renin tinggi, mereka bertindak lebih kuat.

Mekanisme melalui mana angiotensin II antagonis mengurangi resistensi pembuluh darah adalah sebagai berikut:

  • penekanan vasokonstriksi dan hipertrofi dinding pembuluh darah yang disebabkan oleh angiotensin II
  • pengurangan reabsorpsi Na + karena aksi langsung angiotensin II pada tubulus ginjal dan melalui penurunan pelepasan aldosteron
  • penghapusan stimulasi simpatis karena angiotensin II
  • regulasi refleks baroreseptor dengan menghambat struktur sistem renin-angiotensin di jaringan otak
  • peningkatan kandungan angiotensin yang merangsang sintesis vasodilator prostaglandin
  • pengurangan pelepasan vasopresin
  • modulasi efek pada endotel pembuluh darah
  • meningkatkan pembentukan oksida nitrat oleh endotelium karena aktivasi reseptor AT2 dan reseptor bradykinin oleh peningkatan kadar sirkulasi angiotensin II

Semua AT1-receptor blocker memiliki efek antihipertensi yang tahan lama, yang berlangsung selama 24 jam, bermanifestasi setelah 2-4 minggu terapi dan mencapai maksimum pada minggu ke 6-8 pengobatan. Sebagian besar obat memiliki penurunan tekanan darah tergantung dosis. Mereka tidak melanggar ritme harian normal. Pengamatan klinis yang tersedia menunjukkan bahwa pemberian jangka panjang dari penghambat reseptor angiotensin (selama 2 tahun atau lebih) tidak mengembangkan resistensi terhadap tindakan mereka. Membatalkan perawatan tidak mengarah pada peningkatan "rebound" tekanan darah. AT1-receptor blocker tidak mengurangi tingkat tekanan darah jika berada dalam batas normal.

Ketika membandingkan dengan kelas obat antihipertensi lainnya, tercatat bahwa reseptor AT1, yang memiliki efek antihipertensi yang serupa, menyebabkan lebih sedikit efek samping dan lebih dapat ditoleransi oleh pasien.

Aksi pada miokardium

Penurunan tekanan darah dalam penggunaan reseptor blocker AT1 tidak disertai dengan peningkatan denyut jantung. Ini mungkin disebabkan oleh penurunan aktivitas simpatis perifer dan efek sentral dari obat karena penghambatan aktivitas unit jaringan sistem renin-angiotensin pada tingkat struktur otak.

Yang paling penting adalah blokade aktivitas sistem ini secara langsung di miokardium dan dinding pembuluh darah, yang berkontribusi pada regresi hipertrofi miokard dan dinding pembuluh darah. Blocker reseptor AT1 tidak hanya menghambat faktor pertumbuhan, yang dimediasi melalui aktivasi reseptor AT1, tetapi juga mempengaruhi reseptor AT2. Penindasan reseptor AT1 meningkatkan stimulasi reseptor AT2 karena peningkatan isi angiotensin II dalam plasma darah. Stimulasi reseptor AT2 memperlambat proses pertumbuhan dan hiperplasia otot polos pembuluh darah dan sel endotel, dan juga menghambat sintesis kolagen oleh fibroblas.

Efek AT1-receptor blocker pada proses hipertrofi dan remodeling miokardium memiliki nilai terapi dalam mengobati kardiomiopati iskemik dan hipertensi, serta kardiosklerosis pada pasien dengan IHD. Studi eksperimental telah menunjukkan bahwa obat-obatan dari kelas ini meningkatkan cadangan koroner. Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa fluktuasi aliran darah koroner tergantung pada tonus pembuluh koroner, tekanan perfusi diastolik, tekanan diastolik akhir dalam LV - faktor-faktor yang dimodulasi oleh antagonis angiotensin II. Blocker reseptor AT1 juga menetralkan partisipasi angiotensin II dalam atherogenesis, mengurangi penyakit pembuluh darah aterosklerotik jantung.

Aksi pada ginjal

Ginjal adalah organ target dalam hipertensi, yang fungsinya memblokir reseptor AT1 memiliki efek yang signifikan. Blokade reseptor AT1 di ginjal berkontribusi terhadap penurunan nada arteriol eferen dan peningkatan aliran plasma ginjal. Pada saat yang sama, laju filtrasi glomerulus tidak berubah atau meningkat.

Blocker reseptor AT1, berkontribusi terhadap dilatasi arteriol ginjal eferen dan pengurangan tekanan intraseluler, serta menekan efek ginjal angiotensin II (peningkatan reabsorpsi natrium, gangguan fungsi sel mesangial, aktivasi sklerosis glomerulus), mencegah perkembangan gagal ginjal. Karena penurunan selektif dalam nada arteriol eferen dan, akibatnya, penurunan tekanan intraglomerular, obat mengurangi proteinuria pada pasien dengan nefropati diabetik hipertensi dan diabetes.

Namun, harus diingat bahwa pada pasien dengan stenosis arteri renalis unilateral, penghambat reseptor AT1 dapat menyebabkan peningkatan kadar kreatinin plasma dan gagal ginjal akut.

Blokade AT, -reseptor memiliki efek natriuretik moderat dengan langsung menekan reabsorpsi natrium di tubulus proksimal, serta dengan menghambat sintesis dan pelepasan aldosteron. Pengurangan reabsorpsi natrium yang dimediasi aldosteron dalam tubulus distal berkontribusi terhadap beberapa efek diuretik.

Losartan, satu-satunya obat dari penghambat reseptor AT1, memiliki efek uricosuric tergantung dosis. Efek ini tidak tergantung pada aktivitas sistem renin-angiotensin dan penggunaan garam meja. Mekanismenya masih belum sepenuhnya jelas.

Sistem saraf

AT, reseptor blocker memperlambat transmisi saraf, menghambat aktivitas simpatis perifer dengan memblokir reseptor adrenergik presinaptik. Dengan pemberian obat intraserebral eksperimental, respons simpatis sentral ditekan pada tingkat inti paraventrikular. Sebagai akibat dari tindakan pada sistem saraf pusat, pelepasan vasopresin berkurang, rasa haus berkurang.

Indikasi untuk penggunaan penghambat reseptor AT1 dan efek samping

Saat ini, satu-satunya indikasi untuk penggunaan penghambat reseptor AT1 adalah hipertensi. Kelayakan penggunaannya pada pasien dengan LVH, gagal jantung kronis, nefropati diabetik diklarifikasi selama uji klinis.

Ciri khas dari kelas baru obat antihipertensi adalah toleransi yang baik dibandingkan dengan plasebo. Efek samping dalam penggunaannya diamati jauh lebih jarang daripada ketika menggunakan inhibitor ACE. Berbeda dengan yang terakhir, penggunaan antagonis angiotensin II tidak disertai dengan akumulasi bradikinin dan munculnya batuk yang disebabkan olehnya. Angioedema juga jauh lebih jarang.

Seperti ACE inhibitor, agen ini dapat menyebabkan penurunan tekanan darah yang cukup cepat dalam bentuk hipertensi yang bergantung pada renin. Pada pasien-pasien dengan penyempitan bilateral dari arteri-ginjal ginjal, penurunan fungsi ginjal adalah mungkin. Pada pasien dengan gagal ginjal kronis, ada risiko hiperkalemia karena penghambatan pelepasan aldosteron selama pengobatan.

Penggunaan penghambat reseptor AT1 selama kehamilan dikontraindikasikan karena kemungkinan kelainan perkembangan janin dan kematian.

Meskipun efek yang tidak diinginkan tersebut di atas, blocker reseptor AT1 adalah kelompok obat antihipertensi yang paling ditoleransi dengan insiden reaksi merugikan yang paling rendah.

Antagonis reseptor AT1 dikombinasikan dengan hampir semua kelompok agen antihipertensi. Terutama yang efektif adalah kombinasi mereka dengan diuretik.

Losartan

Ini adalah blocker reseptor AT1 non-peptida pertama, yang menjadi prototipe obat antihipertensi kelas ini. Ini adalah turunan dari benzylimidazole, tidak memiliki aktivitas agonis reseptor AT1, yang memblokir 30.000 kali lebih aktif daripada reseptor AT2. Waktu paruh eliminasi losartan pendek - 1,5-2,5 jam. Selama perjalanan pertama melalui hati, losartan dimetabolisme untuk membentuk metabolit aktif ERH3174, yang 15-30 kali lebih aktif daripada losartan dan memiliki waktu paruh yang lebih lama - dari 6 hingga 9 jam. Efek biologis losartan adalah karena metabolit ini. Seperti losartan, itu ditandai oleh selektivitas tinggi untuk reseptor AT1 dan tidak adanya aktivitas agonis.

Ketersediaan hayati Losartan ketika diberikan secara oral hanya 33%. Ekskresi dilakukan dengan empedu (65%) dan urin (35%). Gangguan fungsi ginjal memiliki sedikit efek pada farmakokinetik obat, sedangkan dengan disfungsi hati, pembersihan kedua agen aktif menurun, dan konsentrasi mereka dalam darah meningkat.

Beberapa penulis percaya bahwa meningkatkan dosis obat lebih dari 50 mg per hari tidak memberikan efek antihipertensi tambahan, sementara yang lain telah mengamati penurunan tekanan darah yang lebih signifikan dengan peningkatan dosis hingga 100 mg / hari. Peningkatan dosis lebih lanjut tidak meningkatkan efektivitas obat.

Harapan tinggi dikaitkan dengan penggunaan losartan pada pasien dengan gagal jantung kronis. Dasarnya adalah data dari studi ELITE (1997), di mana terapi dengan losartan (50 mg / hari) selama 48 minggu membantu mengurangi risiko kematian sebesar 46% pada pasien dengan gagal jantung kronis dibandingkan dengan kaptopril yang diberikan 50 mg 3 kali sehari. Karena penelitian ini dilakukan pada kohort yang relatif kecil dari (722) pasien, studi yang lebih besar, ELITE II (1992), dilakukan, melibatkan 3152 pasien. Tujuannya adalah untuk mempelajari efek losartan pada prognosis pasien dengan gagal jantung kronis. Namun, hasil penelitian ini tidak mengkonfirmasi prognosis optimis - mortalitas pasien selama pengobatan dengan captopril dan losartan hampir sama.

Irbesartan

Irbesartan adalah penghambat reseptor AT1 yang sangat spesifik. Menurut struktur kimianya, ini mengacu pada turunan imidazol. Ini memiliki afinitas tinggi untuk reseptor AT1, 10 kali lebih selektif daripada losartan.

Ketika membandingkan efek antihipertensi irbesartan dengan dosis 150-300 mg / hari dan losartan dengan dosis 50-100 mg / hari, tercatat bahwa 24 jam setelah pemberian, irbesartan lebih banyak mengurangi DBP secara signifikan daripada losartan. Setelah 4 minggu terapi, tingkatkan dosis untuk mencapai level target DBP (

  • Rumah
  • Perawatan

Mekanisme kerja dan fitur penggunaan antagonis reseptor angiotensin 2

  • Bagaimana cara kerja obat ini?
  • Jenis dan fitur utama obat
  • Efek terapi tambahan pada tubuh
  • Efek yang tidak diinginkan

Antagonis reseptor Angiotensin 2 adalah sekelompok agen farmakologis yang telah dikembangkan untuk memerangi hipertensi.

Penggunaannya memungkinkan untuk secara signifikan meningkatkan kondisi umum pasien yang menderita patologi jantung dan pembuluh darah, dan untuk mencapai hasil klinis yang nyata.

Bagaimana cara kerja obat ini?

Dalam tubuh manusia, berbagai reaksi biokimia terus-menerus terjadi, di mana hormon memainkan peran kunci. Ini adalah senyawa kimia dengan bantuan otak yang memberikan instruksi yang diperlukan ke organ internal.

Menanggapi aksi faktor lingkungan tertentu atau perubahan yang terjadi di dalam tubuh, kelenjar adrenal mengeluarkan sejumlah besar adrenalin. Hormon ini berfungsi sebagai sinyal untuk ginjal, yang mulai aktif memproduksi senyawa kimia lain, angiotensin 1 (AT1). Hormon ini, masuk ke aliran darah, mengaktifkan reseptor yang diperlukan dan memulai proses transformasi menjadi angiotensin 2 (AT2). Dan sudah angiotensin 2 berfungsi sebagai tim untuk menyempitkan pembuluh darah, meningkatkan tekanan darah dan menghasilkan aldosteron di kelenjar adrenal - produk reaksi akhir yang bertanggung jawab untuk menjaga tekanan darah tinggi, meningkatkan volume darah yang bersirkulasi dan pembentukan edema (yaitu retensi cairan) dalam jaringan lunak. Ketika rantai reaksi selesai, menurunkan tekanan darah menjadi jauh lebih sulit.

Antagonis reseptor Angiotensin 2 tidak memungkinkan siklus transformasi kimia tertentu diselesaikan.

Sel-sel saraf yang peka terhadap kadar AT2 ditemukan dalam jumlah besar di dinding bagian dalam pembuluh darah, di jaringan korteks adrenal dan di organ reproduksi. Dalam jumlah yang lebih kecil, mereka hadir di otot jantung, ginjal, dan otak. Aktivasi reseptor ini terjadi ketika AT2 memukul mereka.

Antagonis reseptor Angiotensin II menghambat proses eksitasi, yang disertai dengan peningkatan kadar hormon ini. Sinyal bahwa sel-sel saraf ini harus mentransmisikan ke sel-sel yang bertanggung jawab untuk pembentukan aldosteron terputus, dan rantai reaksi tetap tidak lengkap.

Dalam hal ini, obat ini juga memblokir sel-sel saraf yang bertanggung jawab untuk pengembangan reaksi terhadap peningkatan kadar AT2, khususnya, untuk penyempitan lumen pembuluh darah dan peningkatan tekanan darah. Bertindak sebagai penghambat reseptor angiotensin, obat ini dapat mengurangi tekanan darah yang sudah tinggi.

Efektivitas kelompok obat ini tidak meninggalkan keraguan dalam kasus-kasus di mana aktivasi angiotensin 2 terjadi di samping sistem adrenal ginjal di jaringan organ internal. Digunakan dalam perang melawan hipertensi, penghambat enzim pengonversi angiotensin dalam kasus ini tidak memungkinkan untuk mencapai hasil yang diinginkan, sehingga penghambat reseptor angiotensin datang untuk menyelamatkan. Selain itu, penghambat reseptor AT2 memiliki efek lebih ringan daripada penghambat enzim pengonversi angiotensin, efeknya pada aliran darah ginjal.

Jenis dan fitur utama obat

Sebagai penghambat reseptor angiotensin (ARB), turunan tetrazol, senyawa kimia organik siklik aromatik, paling sering digunakan. Untuk mendapatkan berbagai jenis obat itu dikaitkan dengan zat yang berbeda, misalnya, difenil.

Sebagai hasil dari reaksi ini, perwakilan yang dikenal seperti antagonis reseptor angiotensin II seperti losartan dan candesartan diperoleh. Obat ini mulai memiliki efek antihipertensi 6 jam setelah konsumsi. Secara bertahap, efek hipotensi mereka berkurang.

Bagian utama dari produk pembelahan dari obat-obatan ini diekskresikan dari tubuh melalui saluran pencernaan, dan hanya sepertiga melalui organ sistem kemih.

Obat-obatan dalam kelompok ini memiliki efek menguntungkan dalam pengembangan gagal jantung yang tidak ditentukan asalnya dan berisiko tinggi mengembangkan gagal ginjal, termasuk pada pasien dengan diabetes.

Dengan mengikat tetrazol dengan senyawa organik lainnya, telmisartan diperoleh. Obat ini memiliki bioavailabilitas tinggi dibandingkan dengan kelompok obat pertama, mudah dikaitkan dengan protein darah, oleh karena itu memungkinkan untuk menurunkan tekanan darah dalam waktu singkat - sekitar 3 jam setelah aplikasi. Pada saat yang sama, efeknya bertahan selama sehari, dan beberapa minggu setelah dimulainya asupan obat secara teratur, stabilisasi tekanan darah yang persisten diamati.

Perwakilan paling menonjol dari kelompok lain adalah eprosartan dan valsartan.

Eprosartan didistribusikan dengan buruk ke seluruh tubuh melalui pemberian oral, dan oleh karena itu harus diambil dengan perut kosong. Selain itu, efek hipotensi berlangsung selama sehari (bahkan dengan sekali pakai).

Setelah 2-3 minggu penggunaan sistematis, tekanan darah benar-benar stabil. Kerugian dari obat ini adalah bahwa dengan tingkat angiotensin 2 yang sangat tinggi dalam darah, efektivitasnya berkurang secara signifikan, dalam kasus yang parah, efek antihipertensi tidak.

Valsartan digunakan untuk mengobati tidak hanya sindrom hipertensi, tetapi juga penyakit seperti gagal jantung kongestif dan infark miokard akut (termasuk yang dipersulit oleh kegagalan ventrikel kiri).

Penurunan tekanan setelah minum obat ini terjadi setelah 2 jam, efeknya berlangsung selama sehari, dan setelah dua minggu asupan obat terus menerus dalam tubuh pasien, jumlah zat aktif terakumulasi cukup untuk sepenuhnya menstabilkan tekanan darah.

Efek terapi tambahan pada tubuh

Terapi konstan dengan antagonis reseptor angiotensin memungkinkan untuk mencapai perbaikan nyata pada kondisi umum pasien dan, khususnya, sistem peredaran darahnya.

Angiotensin II receptor blockers melindungi lapisan dalam pembuluh darah (endotelium) dan sel-sel otot jantung dari kerusakan, yang sering dipengaruhi oleh fluktuasi tingkat tekanan darah yang sering. Dengan mengganggu aksi angiotensin 2, obat-obatan ini membantu pembuluh darah mempertahankan diameter lumen yang alami dan optimal, sehingga mencegah beban berlebih pada otot polos. Ada perkembangan balik bertahap dari peningkatan kompensasi pada otot ventrikel kiri, dan jika tidak ada, kondisi diciptakan untuk mencegah peningkatan ini.

Dengan masuk secara teratur, perkembangan kekurangan fungsional otot jantung melambat (hingga suspensi lengkap). Di dalam jaringan tidak ada akumulasi cairan berlebih. Keseimbangan elektrolit optimal dipertahankan.

Sel-sel jaringan dilindungi dari efek merusak aldosteron, yang mempengaruhi peralatan genetik mereka. Properti ini dari angiotensin 2 receptor blocker adalah sangat penting untuk menjaga jaringan ginjal dan mencegah perkembangan gagal ginjal. Sirkulasi darah dinormalkan di ginjal, dan kehilangan protein urin berkurang (atau dicegah).

Studi klinis menunjukkan bahwa, dengan latar belakang penggunaan ARB reguler pada pasien, resistensi terhadap aktivitas fisik meningkat secara signifikan, dan tingkat aktivitas motorik umum meningkat.

Efek yang tidak diinginkan

Seperti obat-obatan lain, ARB dapat memiliki efek yang tidak diinginkan pada tubuh pasien.

Efek samping yang paling umum termasuk:

  • sakit kepala, pusing, susah tidur;
  • fenomena dispepsia;
  • batuk dan sesak napas;
  • kelainan darah perifer;
  • nyeri otot;
  • reaksi alergi.

Dengan penggunaan awal obat perlu untuk memantau kondisi pasien.